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隨著靶向及免疫治療的來襲，肺癌逐漸進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。在過去的臨床不懂基因檢測(cè)也許很常見，但隨著NGS、TMB這些名詞的出現(xiàn)，精準(zhǔn)治療已經(jīng)成為每一位醫(yī)生患者必須接觸并學(xué)會(huì)應(yīng)用的關(guān)鍵武器。今天小編以十余位患者的真實(shí)基因檢測(cè)報(bào)告為模板為大家展示肺癌基因檢測(cè)的重要性及解讀。

肺癌患者為何做基因檢測(cè)？

第一，針對(duì)剛確診的不能手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，特別是肺腺癌患者及不吸煙的鱗癌患者。首先要明確的就是腫瘤是否具有基因突變。在具有驅(qū)動(dòng)基因突變的情況下，靶向是優(yōu)于其他治療而被優(yōu)先考慮的。目前肺癌的驅(qū)動(dòng)基因數(shù)量逐漸擴(kuò)大，由當(dāng)年僅僅檢測(cè)EGFR和ALK到現(xiàn)在的十大基因。且每一個(gè)基因目前的藥物使用都不只一種。且這些藥物都是在家口服用藥即可，療效也是相當(dāng)可觀?；颊呱尜|(zhì)量非常高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%的肺腺癌患者具有驅(qū)動(dòng)基因突變。也就是說60%的患者運(yùn)用好基因檢測(cè)就可以享受到單靶藥帶來的慢病式的高質(zhì)量治療。這就是精準(zhǔn)治療的魅力所在。

第二，運(yùn)用基因檢測(cè)分析靶向藥物的耐藥原因，指導(dǎo)后續(xù)治療。以EGFR突變?yōu)槔樱壳癊GFR突變的藥物已經(jīng)研發(fā)至第三代。一代耐藥時(shí)，70%是出現(xiàn)基因繼發(fā)變化導(dǎo)致的耐藥。此時(shí)做基因檢測(cè)可以進(jìn)行對(duì)癥處理。使用三代9291。9291耐藥了，可以繼續(xù)進(jìn)行基因檢測(cè)，分析耐藥原因，又會(huì)出現(xiàn)細(xì)致的后續(xù)應(yīng)對(duì)策略?；驒z測(cè)能將靶向治療發(fā)揮到極致。

第三，基因檢測(cè)不光可以指導(dǎo)靶向治療，化療、免疫治療甚至內(nèi)分泌治療依然有其一席之位。每化療藥物都有自己的治療機(jī)制，因此不同性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞對(duì)于同一種化療藥物反應(yīng)是不同的，這就是藥敏性檢測(cè)的價(jià)值，當(dāng)然藥敏檢查技術(shù)目前尚不成熟仍有待精進(jìn)。另外，對(duì)于具有BRCA突變的患者對(duì)鉑類化療是十分敏感的。具有ESR1突變的乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療是原發(fā)耐藥的。而目前免疫治療篩選合適人群時(shí)一種重要的方式就是檢測(cè)TMB以及MSI-H/dMMR、Pole等基因情況，不同的驅(qū)動(dòng)基因（EGFR\KRAS\TP53等）對(duì)免疫治療的療效也是截然不同的。

肺癌的醫(yī)患朋友都知道，近年來基因檢測(cè)最大的進(jìn)步在于采用血液即可檢測(cè)全身基因突變情況?；颊卟恍枰磸?fù)穿刺取組織，只需要簡(jiǎn)單的抽管血等待一周就能知道體內(nèi)的基因突變情況。換句話說，基因檢測(cè)進(jìn)入動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)時(shí)代。隨時(shí)了解體內(nèi)基因情況。當(dāng)然，血檢也存在一定的假陰性，因此合理使用組織檢和血檢是重點(diǎn)。下面這張圖為大家量體裁衣介紹兩種方式如何選擇。

真實(shí)報(bào)告為例解讀肺癌基因檢測(cè)報(bào)告

目前，肺癌主要有8種基因變異，其中包括EGFR突變、ALK融合、HER2突變、BRAF突變、MET的擴(kuò)增，當(dāng)然還有MET的突變、ROS1的融合和RET的融合和KRAS突變，這些突變除了KRAS突變，目前都有相關(guān)的藥物的治療推薦。在經(jīng)濟(jì)條件不允許的情況下，建議檢測(cè)EGFR,ALK,ROS1以及BRAF這4個(gè)基因，經(jīng)濟(jì)可以的話，以上8個(gè)基因甚至可以選擇更加全面的基因檢測(cè)（不僅涉及靶基因，同時(shí)還涵蓋免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)等）。

EGFR基因

中國(guó)30%多非小細(xì)胞肺癌患者（50%肺腺癌）存在EGFR突變，敏感突變率是48%，即使是吸煙患者其突變率也達(dá)到了35.3%。從人群來說，一般就是女性、不吸煙、腺癌這一類的病人突變率甚至能高達(dá)60%-70%，這一類是高突變的，另外年紀(jì)大的一些人可能突變率要比年齡小的一些人突變率高一點(diǎn)，70歲以上的突變率要高于50歲以下的突變率。

一、初診肺癌EGFR不同突變，治療方法不同

患者一：EGFR常見突變（19DEL及L858R）

EGFR常見突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。其中19號(hào)外顯子缺失突變占45%，21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變占40-45%，這兩種突變?yōu)槌Ｒ娡蛔儭?/span>

該患者為EGFR 21號(hào)外顯子L858R突變，針對(duì)該位點(diǎn)的突變，可以選擇藥物：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和?？颂婺幔▌P美鈉），或直接9291。

患者二：EGFR不常見突變

在EGFR突變的患者中，除19/21位點(diǎn)突變外，還有一些概率較低的突變可能存在。如G719X、L861Q和S768L突變等。在國(guó)內(nèi)肺癌專家吳一龍教授對(duì)中國(guó)肺腺癌患者使用阿法替尼進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)阿法替尼對(duì)EGFR基因罕見突變療效較好。但是，阿法替尼對(duì)存在T790M突變、20號(hào)外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報(bào)道9291對(duì)于此類不常見突變療效也不錯(cuò)，因此也可做選擇藥物。

該患者初診時(shí)做了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)EGFR第18號(hào)外顯子G719S突變以及第20號(hào)外顯子S768I突變，EGFR的G719S以及S768I突變都是相對(duì)少見的EGFR-TKI敏感突變。相對(duì)于吉非替尼和厄洛替尼，阿法替尼對(duì)于3種少見突變G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）有更好的療效。當(dāng)然也可以嘗試9291.

患者三：20ins插入性突變

在EGFR突變中還有一種比較特殊的類型是20外顯子插入性突變，這種突變的患者對(duì)普通的TKI療效不是很好。但針對(duì)此變異的治療方案也研究較多。

初診的肺癌患者中有一些患者基因檢測(cè)顯示為原發(fā)EGFR 20號(hào)外顯子T790M突變

 該位點(diǎn)的突變對(duì)第一代和第二代的EGFR TKI抑制劑不敏感，可以使用奧希替尼（AZD9291），奧希替尼是第三代EGFR抑制劑，針對(duì)T790M突變的肺癌患者，有效率高達(dá)70%左右，此外該藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果也是很好。

二、一代EGFR靶向藥物耐藥后如何處理

?  一代EGFR-TKI使用后耐藥，應(yīng)及時(shí)進(jìn)一步做詳細(xì)的基因檢測(cè)，確定耐藥后繼發(fā)的突變，根據(jù)繼續(xù)突變來選擇靶向藥物。當(dāng)EGFR一代靶向藥耐藥后，約50%的患者會(huì)產(chǎn)生新的突變EGFR T790M，首推就是奧希替尼（AZD9291）。如果是其他突變導(dǎo)致耐藥則需用對(duì)應(yīng)的靶向藥物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

ALK 融合基因

最常見的融合類型為EML4-ALK?ALK 融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者中，其陽(yáng)性檢出率僅約為5% ?但EML4-ALK 融合基因通常與EGFR 基因突變不同時(shí)存在于同一患者，我國(guó) EGFR 和 KRAS均為野生型的腺癌患者，ALK 融合基因的陽(yáng)性率高達(dá) 30-42% 。目前，在ALK突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（ALK+NSCLC）領(lǐng)域已經(jīng)有4個(gè)同類型藥物被FDA批準(zhǔn)上市：克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib。

上面的基因檢測(cè)結(jié)果可以看到患者基因突變狀態(tài)為ALK融合，可選擇的靶向藥物有一代ALK抑制劑克唑替尼，克唑替尼耐藥后選擇第二代ALK抑制劑色瑞替尼或艾樂替尼，當(dāng)?shù)诙鶤LK抑制劑再次耐藥，可選擇第三代ALK抑制劑Lorlatinib勞拉替尼,以及在研的第四代ALK抑制劑TPX-0005。

ROS1 融合

ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因，其陽(yáng)性發(fā)生率為: 1.2%--1.7%。ROS1陽(yáng)性融合多見于年輕，不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。ROS1與其他基因（如CD74、SLC34A2）重排使得ROS1融合蛋白形成二聚體而被激活。2016年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ROS1突變的非小細(xì)胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三個(gè)靶點(diǎn)?？诉蛱婺嶂委烺OS1的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率為72%，中位無進(jìn)展生存期PFS是19.2個(gè)月。克唑替尼是目前唯一獲批的靶向藥物，但是患者使用克唑替尼一段時(shí)間，總是不可避免地耐藥。耐藥后，患者需要再次做基因檢測(cè)，根據(jù)具體的基因檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)行藥物的選擇。

BRAF突變

常見于女性吸煙者或有吸煙史患者，突變率為2% -4%，BRAF V600E 突變占所有BRAF突變50%。通常BRAF突變不會(huì)和EGFR或ALK突變同時(shí)出現(xiàn)，因此對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，如果確定EGFR和ALK沒有突變，那么推薦進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)，一旦BRAF突變可使用BRAF 抑制劑單藥或聯(lián)合MEK抑制劑。

針對(duì)BRAF V600E突變的NSCLC患者，首推達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼。最近發(fā)表于《柳葉刀.腫瘤學(xué)》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把BRAF靶向藥達(dá)拉非尼和另一種靶向藥曲美替尼組合使用的時(shí)候，BRAF V600E突變的晚期肺癌患者，疾病控制率達(dá)到為79%，其中4%腫瘤幾乎完全消失，59%腫瘤顯著縮小，16%大小穩(wěn)定，而且患者的無進(jìn)展生存期和總生存期都顯著延長(zhǎng)。因此，這個(gè)靶向藥物組合已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市，用于BRAF突變肺癌患者的治療。

c-MET 基因

發(fā)病年齡偏晚，非鱗癌患者突變率為3%，肺肉瘤樣癌突變率為22% ，其中c-MET主要以蛋白過表達(dá)為主，頻率為33.6%，c-MET基因擴(kuò)增9.8-20.0%，c-MET突變的頻率為0.8-4.0%（主要在14號(hào)外顯子）。MET擴(kuò)增也是EGFR-KTI耐藥機(jī)制之一，MET擴(kuò)增被證實(shí)為約 5% 的 NSCLC 患者第一代或第二代 EGFR-TKIS 耐藥的原因。

一旦患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MET突變，可以選擇克唑替尼，是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的、I型MET抑制劑，在腫瘤發(fā)生MET二次突變，如MET D1228N/H/V和Y1230H后出現(xiàn)耐藥?？蛇x擇II型抑制劑如卡博替尼。此外和記黃埔醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的沃利替尼，高選擇性小分子MET 激酶抑制劑，目前多項(xiàng)II/III 期全球臨床研究在肺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌等多個(gè)領(lǐng)域中開展。和克唑替尼相比，沃利替尼具有選擇性高（僅針對(duì)MET 激酶），活性強(qiáng)的特點(diǎn)。預(yù)示在MET 外顯子 14 突變和MET 擴(kuò)增人群中，沃利替尼可能獲得更佳的治療效果。目前我司也在開展該藥的臨床招募。

HER2基因

HER2也稱為ERBB2，Her2的基因突變有基因突變，過量表達(dá)和基因擴(kuò)增三種形式。在肺癌中，Her2的基因擴(kuò)增和基因突變是兩種不同的突變形式，HER2基因擴(kuò)增更多發(fā)生在男性吸煙患者群體中，HER2基因突變則更多發(fā)生在不吸煙的女性患者群體中。HER2在肺腺癌里的擴(kuò)增頻率是2-5%，HER2基因突變?cè)诜蜗侔┏霈F(xiàn)的頻率是2-3%，其中以外顯子20的插入突變（A775_G776insYVMA）最常見。針對(duì)HER2的擴(kuò)增和HER2的突變是選擇不同的藥物。如下面基因檢測(cè)所示：

從基因檢測(cè)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，該患者同時(shí)存在HER2突變以及HER2擴(kuò)增，其中HER2突變的豐度為53.11%，而HER2擴(kuò)增的拷貝數(shù)為2.99。針對(duì)HER2突變，可選擇阿法替尼或拉帕替尼，這2個(gè)藥物有相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但并未被FDA批準(zhǔn)用于HER2的治療，所以基因檢測(cè)報(bào)告中顯示可能敏感。針對(duì)HER2的擴(kuò)增，我們可以選擇HER2的靶向藥物曲妥珠單抗，帕托珠單抗，T-DM1，來那替尼，拉帕替尼等，但是這些藥物被FDA批準(zhǔn)用于HER2擴(kuò)增的乳腺癌，并未在肺癌中獲批，所以該基因檢測(cè)報(bào)告顯示可能敏感。

KRAS基因

直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，KRAS突變?cè)诜伟├锓浅３Ｒ姡?2號(hào)密碼子突變頻率大于90%，13號(hào)密碼子頻率低于10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長(zhǎng)期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率略高。目前用藥思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點(diǎn)。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。  

肺癌患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有靶基因的突變，首選靶向藥物，但是有一部分的肺癌患者做了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)常見的肺癌8基因仍然陰性，可以做下肺癌多基因的大pannel檢測(cè)，如果仍未有常見的靶向藥物對(duì)應(yīng)的基因突變，可以做下免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)PD-L1，TMB以及MSI-H/dMMR的檢測(cè)。如下圖所示，該患者肺癌8基因均是陰性，PD-L1免疫組化顯示表達(dá)為98%，為強(qiáng)陽(yáng)性，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Keyturda(K藥)用于一線治療EGFR/ALK陰性，且PD-L1表達(dá)≥50%的非小細(xì)胞肺癌患者。

除此之外，如果患者PD-L1陰性，可以參考其他免疫預(yù)測(cè)指標(biāo)TMB即腫瘤突變負(fù)荷（TMB, tumor mutation burden）表示基因組上每一百萬個(gè)堿基發(fā)生的體細(xì)胞突變個(gè)數(shù)。不同基因檢測(cè)公司根據(jù)已有臨床研究報(bào)道及自家的腫瘤突變數(shù)據(jù)庫(kù)，可以將TMB分為三個(gè)等級(jí)：腫瘤突變負(fù)荷-高(TMB-High)；腫瘤突變負(fù)荷-中等腫瘤突變負(fù)荷-低(TMB-Low)。TMB作為免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，一定程度上可以預(yù)判使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的療效。而相比PDL1檢測(cè)需要患者拿組織樣本檢測(cè)，TMB目前通過組織或者抽血進(jìn)行血檢都可以完成。當(dāng)然針對(duì)TMB檢測(cè)最好是拿組織切片，做深度的測(cè)序分析。，實(shí)在沒有組織切片的病友，也可以考慮拿血代替，但是目前血液標(biāo)本測(cè)定TMB的準(zhǔn)確度還不完美，可能存在偏差。

下面分享一則案例，77歲男性確診為左肺中央型小細(xì)胞肺癌（T2N3M0，Ⅲb期），基因檢測(cè)顯示TMB高，如下圖所示。

于是患者使用了opdivo（nivolumab），使用兩個(gè)療程后，影像學(xué)顯示呈現(xiàn)部分緩解狀態(tài)。

此外被FDA批準(zhǔn)的另外一個(gè)免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)為微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性（MSI），研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。目前FDA批準(zhǔn)Keytruda用于治療所有MSI-H的實(shí)體瘤。

當(dāng)然有的患者在大pannel的基因檢測(cè)中會(huì)遇到靶基因檢測(cè)為陰性，而且PD-L1陰性，TMB低，MSS型，難道沒有其他可選的藥物嗎？其實(shí)通過大pannel的基因檢測(cè)報(bào)告，如果出現(xiàn)以下情況，還是可以從免疫治療中獲益的。

1. TP53、k-ras表達(dá)較高者，通常情況下PD-L1的表達(dá)也會(huì)較高，這部分人群可以預(yù)測(cè)能夠從免疫治療中獲益；

2.  EGFR突變或STK-11突變的人群，PD-L1表達(dá)通常較低，從免疫治療中獲益的概率較??；

3.  b-raf突變或c-MET擴(kuò)增通常也與PD-L1的表達(dá)相關(guān)，這類患者一般可從免疫治療中獲益；

4.  對(duì)于PD-L1陰性，TMB陽(yáng)性的患者，有一種情況也不能從免疫治療中獲益，即存在STK-11突變的情況下。

5.  一些特殊情況下，PD-L1陰性，但是TP53、k-ras會(huì)有突變，這種類型的患者，通常免疫治療也會(huì)有效。

總問言之，肺癌患者，特別是非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)過病理確診后，可以做下EGFR,ALK,ROS1以及BRAF的基因檢測(cè)，有經(jīng)濟(jì)條件的患者，可以做下涵蓋更過基因的大pannel的基因檢測(cè)（涉及靶向治療以及免疫治療），根據(jù)基因檢測(cè)報(bào)告選擇合適的靶向藥物或者免疫藥物。一旦靶向藥物耐藥，可以重新做下基因檢測(cè)，然后根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，再行正確的治療方案。正確的檢測(cè)以及正規(guī)的治療，才會(huì)不耽誤病情，讓患者獲益最大！針對(duì)肺癌患者，我司也在開展臨床招募試驗(yàn)，不僅涉及靶向藥物還有免疫藥物，不僅涉及非小細(xì)胞肺癌同時(shí)涵蓋小細(xì)胞肺癌患者，歡迎肺癌患者積極掃碼入組。