隨著靶向免疫的崛起，以局部治療和化療為主的泌尿腫瘤近兩年進(jìn)展迅速。PD1/PDL1免疫也正式開啟了泌尿上皮腫瘤的全盤籠罩模式，在二線、一線維持、一線不耐受鉑類患者治療、化免一線聯(lián)合、HER2靶免聯(lián)合、PARP靶免聯(lián)合、術(shù)前新輔助等各角度均獲得陽性數(shù)據(jù)，為以膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌的移型細(xì)胞為主的泌尿腫瘤提供了新的治療選擇。而免疫之外，尿路上皮癌近幾年也收獲了FGFR、HER2、TROP2等可用靶點(diǎn)。并收獲了FGFR首枚獲批藥物，開啟了泌尿腫瘤靶向治療之窗！今天系統(tǒng)為大家介紹一下FGFR的靶點(diǎn)藥物發(fā)展現(xiàn)狀。
FGFR成纖維細(xì)胞生長因子受體（共包含F(xiàn)GFR1-4）屬于跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的高親和力受體。FGF家族有22個已知配體與FGFR家屬相結(jié)合。FGF/FGFR途徑與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和遷移有關(guān)，通路異常信號傳導(dǎo)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移和分化相關(guān)。在一項4853例的各癌種NGS檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR通路異常的發(fā)生頻率為7%，遍布各癌種，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、原發(fā)灶不明等腫瘤多見。常見的FGFR通路異常包括擴(kuò)增、突變和重排。在眾癌種中，尿路上皮癌FGFR的變異檢出率最高，高達(dá)30%以上，以FGFR2和FGFR3的異常為主！這也為泌尿上皮腫瘤的FGFR2靶點(diǎn)的研發(fā)打下了理論基礎(chǔ)。
在蟄伏多年后，美國時間2019年4月12日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) Balversa (Erdafitinib，厄達(dá)替尼) 用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個月內(nèi)的患者。成為了首款獲批針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向藥物。
厄達(dá)替尼的獲批基于一項2期臨床試驗 BLC2001 的結(jié)果。研究納入了攜帶有特定 FGFR突變（至少有一個FGFR3突變或FGFR2/3融合）的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個月內(nèi)的患者（本試驗允許患者既往接受過免疫治療）。采用了厄達(dá)替尼8mg/d-9mg/d的藥物治療。主要研究終點(diǎn)為ORR。
結(jié)果顯示，在87名晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受厄達(dá)替尼靶向治療后ORR為40%：CR 3% + PR 37%，DOR為5.6個月。該結(jié)果也正式發(fā)表于2019年7月25日《N Engl J Med》上。
一些亞組分析顯示，厄達(dá)替尼在既往經(jīng)歷過不同線數(shù)治療的尿路上皮癌上療效穩(wěn)定一致，在全身治療前接受 0,1,2,3和≥4治療的患者中，ORR分別為36％，38％，38％，60％ 和 50％。表現(xiàn)出了超脫患者治療境況的靶點(diǎn)為導(dǎo)向的精準(zhǔn)治療絕對優(yōu)勢。在既往接受過免疫治療的患者，依然能產(chǎn)生59%的高有效率！
從基因?qū)用鎭碚f，FGFR3基因突變患者的有效率最高， ORR為49％；FGFR2/3基因融合患者的 ORR為16％。
中位無進(jìn)展生存期PFS是5.5個月，中位OS為13.8個月。安全性上，厄達(dá)替尼最常見的不良事件包括高磷血癥（77％）、口腔炎（58％）、腹瀉（51％）、口干（46％）等，耐受性可。
結(jié)論：FGFR抑制劑厄達(dá)替尼對于FGFR2/3基因突變或融合的泌尿上皮癌患者安全有效，有效率高達(dá)40%。且對于不同治療線數(shù)及免疫治療失敗的患者，有效性穩(wěn)定一致?？梢猿蔀镕GFR基因異常的尿路上皮癌患者的臨床可用靶點(diǎn)。
FGFR靶點(diǎn)的成熟為泌尿上皮癌打開了靶向治療大門，為近1/3的晚期泌尿腫瘤患者帶來治療希望。但是，目前該藥還未在國內(nèi)上市，很難用于國內(nèi)患者的治療。那對于國內(nèi)的晚期尿路上皮癌患者特別是已經(jīng)檢測出FGFR2/3基因異常的患者來說，可以積極參加國內(nèi)該靶點(diǎn)的臨床試驗。今天為大家?guī)砟壳皣鴥?nèi)正在開展的FGFR靶藥的臨床研究，目前正在招募中，感興趣的患者朋友可以積極報名參加。
試驗名稱：評價ICP-192治療特定FGFR基因異常的不可切除或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的多中心、單臂、開放性II期臨床試驗
招募患者類型：具有以下基因異常：FGFR3基因突變：R248C、S249C、G370C、Y373C，或；基因易位/融合：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1。既往一線化療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌或化療不耐受的受試者。
目前開放中心：北京、武漢、天津、太原、沈陽。中心持續(xù)開設(shè)中。
同時對于沒有進(jìn)行基因檢測的尿路上皮癌患者，希望進(jìn)行靶向治療的，也可以進(jìn)行參篩，進(jìn)行免費(fèi)基因檢測。爭取1/3的希望，讓治療走向生機(jī)。
