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大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，針對(duì)實(shí)體瘤中最常見的突變之一KRAS，一度無藥可用，使KRAS成為不可成藥的靶點(diǎn)。相較于，那些炙手可熱的“明星藥品”的單藥療效，近日，有發(fā)現(xiàn)表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牽頭的聯(lián)合用藥，療效也十分顯著！或成為 KRAS治療之路的又一突破口！

RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三個(gè)基因，KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大。KRAS信號(hào)失調(diào)將導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)，并且在腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中起到關(guān)鍵作用，最終影響治療效果。KRAS突變細(xì)胞與MHC I表達(dá)降低、PD-L1升高、腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫抑制細(xì)胞群增多相關(guān)，可招募MDSCs使其在TME聚集。

隨著近年研究不斷進(jìn)展，Sotorasib進(jìn)行了許多試驗(yàn)。但是，除NSCLC之外的其他癌癥類型，Sotorasib的單藥療效并不理想，例如晚期結(jié)直腸癌患者的治療反應(yīng)率低至2%。此外，Sotorasib針對(duì)KRAS-G12C抑制一些實(shí)體瘤的同時(shí)也會(huì)誘發(fā)更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和更差的預(yù)后。為了擴(kuò)大Sotorasib的適用范圍并且減少患者對(duì)它產(chǎn)生的獲得性耐藥性，安進(jìn)公司展開了CodeBreak101 試驗(yàn)。

日前，在2021年第33屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)中，就更新了這項(xiàng)CodeBreaK 101研究（NCT04185883）數(shù)據(jù)，這是一個(gè)多隊(duì)列、多中心的1b/2期臨床實(shí)驗(yàn)，旨在評(píng)估 Sotorasib 單藥治療以及與其他抗癌療法聯(lián)合治療 KRAS p.G12C 突變晚期實(shí)體瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和功效。其中主要包括Sotorasib聯(lián)合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新數(shù)據(jù)結(jié)果。

該研究共納入了三組患者，共41名。 其中，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者組中，有3例患者使用過KRAS G12C抑制劑。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位隨訪時(shí)間11月期間，客觀有效率(ORR)為20.0%，疾病控制率（DCR）可達(dá)到86.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.2月。

在結(jié)直腸癌患者組中，Sotorasib 表現(xiàn)也十分出色！在中位隨訪時(shí)間7.1個(gè)月中，其客觀有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可達(dá)到83.3%，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，有7名先前接受過抑制劑治療的患者，其客觀有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可達(dá)85.7%！其聯(lián)合效力，不容小覷！

在中位隨訪時(shí)間7.1個(gè)月中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到4.2月。

在實(shí)驗(yàn)過程中，有41例患者發(fā)生了3級(jí)以上不良反應(yīng)，4級(jí)2.4%，沒有患者死于不良反應(yīng)。

研究共納入了33例經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者，并將之分為兩個(gè)隊(duì)伍：

（1）在隊(duì)列一中，共有10例患者，其中4例使用過Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid與阿法替尼20mg/bid；

（2）在隊(duì)列二中，共有23例患者，其中1例使用過Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在隊(duì)列一中，患者的客觀有效率（ORR）為34.8%，疾病控制率（DCR）可達(dá)到78.3%；在隊(duì)列二中，患者的客觀有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可達(dá)到70%。

在中位隨訪5.4個(gè)月中，仍有11例患者留在組內(nèi)，其中9名患者已經(jīng)超過半年。整體客觀有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）4.1月。

在實(shí)驗(yàn)過程中，隊(duì)列一出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)比例為30%，沒有4級(jí)不良反應(yīng)，TRAE為90%；隊(duì)列二中，3級(jí)不良反應(yīng)比例35%，4級(jí)不良反應(yīng)9%，TRAE為83%，其中1例患者因不良反應(yīng)死亡，11例（48%）患者減量，4例患者永久停藥。

KRAS是腫瘤的常見驅(qū)動(dòng)基因，然而，由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，導(dǎo)致靶向KRAS的小分子藥物開發(fā)在接近40年里沒有重大突破。2019年ASCO大會(huì)上，AMG510成功破冰，I期研究結(jié)果驚艷全場(chǎng)，為KRAS靶向治療帶來歷史性的一刻。

2018年8月，該藥物在 ClinicalTrials 注冊(cè)了臨床 I 期試驗(yàn)（NCT03600883），不到一年時(shí)間就獲得良好結(jié)果，先后在 2019 年的美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）及美國臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）上披露了可喜數(shù)據(jù)；

 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分別獲得 FDA 批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）的孤兒藥資格；

2020年3月9日，CDE（國家藥監(jiān)局）官網(wǎng)更新，安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦；

在2020年12月9號(hào)，AMG510 2線治療KRAS G12C突變NSCLC獲得FDA突破療法認(rèn)定，并且在當(dāng)月16號(hào)遞交了上市申請(qǐng)。

AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會(huì)議上亮相。I期研究的結(jié)果顯示，AMG510治療KRAS突變的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。在KRAS突變結(jié)直腸癌患者的DCR達(dá)到79%。

2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）獲得FDA加速批準(zhǔn)上市用于治療至少經(jīng)過一次系統(tǒng)治療的KRAS G12c突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是全球首款針對(duì)KRAS的靶向藥,具有里程碑式的意義！

獲批是基于CodeBreak 100研究數(shù)據(jù)。CodeBreaK 100研究最新數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪12.2個(gè)月后，在納入有效性分析的124例既往接受過化療和/或免疫療法疾病進(jìn)展KRASG12C突變NSCLC患者中，共有46例受試者達(dá)到確證的緩解，包括3例完全緩解和43例部分緩解，sotorasib組患者達(dá)到了37.1%的客觀緩解率（ORR）?？陀^緩解中位時(shí)間為1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月，43%產(chǎn)生應(yīng)答的患者接受繼續(xù)治療并且疾病未發(fā)生進(jìn)展。疾病控制率為80.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月。

約3%的腸癌患者伴有KRAS突變，2021 ESMO World GI 會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)顯示，AMG510(Sotorasib)治療KRAS G12C突變的腸癌患者，無論是繼發(fā)耐藥還是原發(fā)耐藥，ORR為7.1%，DCR為73.8%，中位PFS為4個(gè)月。

2021年6月，NCCN悄然將非小細(xì)胞肺癌指南更新至第5版，距離上一版更新時(shí)隔3個(gè)多月，本次主要更新的內(nèi)容，也是在意料之中，主要是基于今年5月份美國食品與藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn)的Sotorasib。