邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。
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2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。那么，老年患者是否合適免疫治療呢？今天邱醫(yī)生給大家分析一下。
單藥帕博利珠單抗對老年P(guān)D-L1陽性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性分析
為了評估帕博利珠單抗單藥治療老年患者（≥75歲）的有效性和安全性，從3項大型，開放標(biāo)簽，隨機(jī)對照試驗（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中匯總了合格患者，所有該研究招募了≥18歲的晚期PD-L1陽性NSCLC患者。
KEYNOTE-010允許具有致敏性EGFR突變或ALK易位的患者入組，這些患者在接受美國FDA批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進(jìn)展。在KEYNOTE-010中，先前治療過PD-L1 TPS≥1％的晚期NSCLC患者被隨機(jī)分配接受每3周一次Q3W 2mg / kg或10mg / kg的派姆單抗或每3周一次多西他賽75mg / m2 Q3W。
KEYNOTE-024，PD-L1 TPS≥50％的未治療晚期NSCLC患者隨機(jī)接受派姆單抗200mg Q3W或研究者從5種鉑類化學(xué)療法中選擇1種（卡鉑-培美曲塞，順鉑-培美曲塞，卡鉑-吉西他濱，順鉑-吉西他濱或卡鉑-紫杉醇）。
在KEYNOTE-042中，PD-L1 TPS≥1％的未接受局部治療的初發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者被隨機(jī)分配接受博利珠單抗 200mg Q3W或研究者選擇鉑類化療（卡鉑-紫杉醇或卡鉑-紫杉醇）。
在所有3項研究中，治療一直持續(xù)到進(jìn)行35次派姆單抗治療，記錄到疾病進(jìn)展，并發(fā)疾病預(yù)防給藥，毒性不可接受或退出研究為止。OS在KEYNOTE-010和KEYNOTE-042中是主要終點，在KEYNOTE-024中是次要終點。在所有3項研究中，安全性都是次要終點。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版對不良事件進(jìn)行分級。嚴(yán)重AE包括導(dǎo)致死亡，危及生命或?qū)е聡?yán)重殘疾/無能力，住院時間延長或其他重要醫(yī)療事件（包括新癌癥或藥物過量）的任何事件。
上圖 根據(jù)患者年齡(≥75歲或<75歲)劃分帕博利珠單抗或化療治療后的總生存率
安全性分析
來自所有3項研究的合并患者群體（PD-L1 TPS≥1％）的安全性分析包括254位老年患者（≥75歲），其中149例接受了帕博利珠單抗和105例接受了化療，以及2292例年輕患者，其中1323例接受了帕博利珠單抗和969例接受了化療。在老年患者中，接受帕姆單抗的患者（102例，占68.5％）的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于化療（99例，占94.3％）。
疲勞是最常見的治療相關(guān)事件接受派姆單抗治療的老年患者的不良事件（17.4％），其次是食欲不振和瘙癢（分別為12.8％）（。與化學(xué)療法相比，用pembrolizumab治療與≥3級的治療相關(guān)不良事件較少（24.2％比61.0％）和與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件較少（16.1％比26.7％）相關(guān)。每個治療組中有16名老年患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致停藥（pembrolizumab為10.7％，化療為15.2％）;最常見的原因是肺炎（n = 6）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（n = 2）。相關(guān)的AEs在每個治療組中導(dǎo)致2位老年患者死亡（派姆單抗的1.3％比化療的1.9％）。這些趨勢與年輕患者相當(dāng)。
最常見的免疫介導(dǎo)AE和派姆單抗的輸注反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥（老年人為8.7％，較年輕為10.4）。％），肺炎（7.4％vs6.8％）和甲狀腺功能亢進(jìn)（5.4％vs5.7％;表2），其中14例老年患者（9.4％）和3或4級免疫介導(dǎo)的AE和輸注反應(yīng)發(fā)生接受派姆單抗治療的90例年輕患者（6.8％）。在使用派姆單抗或化學(xué)療法治療的老年患者中，沒有5級免疫介導(dǎo)的AE和輸注反應(yīng)。在年輕患者中，接受pembrolizumab治療的4例患者（0.3％）由于肺炎死亡。
上圖 帕博利珠單抗與化療對比不良事件分析
討論
在3種隨機(jī)研究（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中，對年齡≥75歲且接受過初治和先前治療過的晚期NSCLC并發(fā)PD-L1陽性腫瘤的患者進(jìn)行匯總分析，與化療相比，派姆單抗改善了OS。pembrolizumab的獲益程度隨著PD-L1表達(dá)水平的升高而增加。該匯總分析代表了PD-L1陽性NSCLC的老年患者（≥75歲），他們能夠滿足所需的研究入選標(biāo)準(zhǔn)以接受免疫治療。全球許多國家的隨機(jī)研究環(huán)境。我們的數(shù)據(jù)表明，與化學(xué)療法相比，老年派姆單抗的OS改善與總體研究人群中觀察到的結(jié)果一致。在老年患者中，安全性是一項特別重要的考慮因素，因為由于腎功能受損，心臟或其他合并癥，器官功能下降和認(rèn)知功能下降，他們可能會對藥物耐受性產(chǎn)生擔(dān)憂。在我們的匯總分析中，與化療相比，派姆單抗與與治療相關(guān)的不良事件較少，包括嚴(yán)重度≥3級的不良事件。此外，老年患者相對較少因與治療相關(guān)的AE與化療相關(guān)，停用了pembrolizumab。如預(yù)期的那樣，鑒于其作用機(jī)理，接受pembrolizumab的患者與化療相比，老年患者的不良事件發(fā)生率和類型與總體研究人群相似。
盡管對老年患者普遍存在免疫衰老的感覺，但我們發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)支持這些患者的療效降低，因為在我們的分析中，與所有化療相比，pembrolizumab治療均與OS改善相關(guān)，無論年齡。此外，我們對晚期NSCLC老年患者使用pembrolizumab單藥的匯總分析與越來越多的證據(jù)表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，老年患者可以從免疫療法中獲益而不增加毒性。抗PD-（- L）1劑作為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療藥物顯示，與多西紫杉醇相比，與年齡≥75歲的患者相比，年齡<65歲的患者亞組中與治療相關(guān)的AE發(fā)生率更高（1-2級，88％比49％；3-4級，47％比23％） 。嚴(yán)重的AEs的發(fā)生率，導(dǎo)致停藥的AEs和免疫介導(dǎo)的AEs的分布在各個年齡段中相似。
結(jié)論
在這項納入3項大型隨機(jī)對照試驗的PD-L1陽性晚期NSCLC患者的匯總分析中，與≥75歲的患者相比，與化療相比，pembrolizumab單藥治療可改善OS。此外，年齡更大與pembrolizumab的毒性增加無關(guān)?？偟膩碚f，在我們的匯總分析中的3項獨立研究中，老年患者的療效和安全性結(jié)果與總體研究人群基本相似。
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