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肺鱗癌占非小細胞肺癌（NSCLC）新發(fā)病例的30%左右。肺鱗癌相比肺腺癌治療的效果較差，治療方案選擇較少，肺鱗癌具有獨特的流行病學(xué)，臨床病理學(xué)和分子學(xué)特征，如與吸煙密切相關(guān)，EGFR突變率、ALK的重排率較低等等，導(dǎo)致肺鱗癌靶向治療效果往往不佳。近幾年，免疫治療在肺鱗癌取得諸多突破，為肺鱗癌患者長期生存帶來希望。本文將從化療、免疫治療、靶向治療三個方面詳細介紹當(dāng)前肺鱗癌的治療[1]。

2020CSCO指南

鱗癌篇概要

全身化療

一線化療

1. ECOG1594研究：吉西他濱+鉑類，奠定吉西他濱作為肺鱗癌一線化療

2. JMDB研究：培美曲塞不適宜用于肺鱗癌患者

3. WOG5208L、JUST研究：多西他賽+奈達鉑 vs 多西他賽+順鉑，不能耐受順鉑/卡鉑，可選奈達鉑

4. CA031研究：白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑vs 紫杉醇/卡鉑，nab-PC組降低不良反應(yīng)

5. 三項研究：對于“PS 2分/老年患者”，雙藥更優(yōu)、但副作用更大，可考慮使用非含鉑方案或者單藥治療

維持化療

6. 兩項研究：同藥維持（吉西他濱）可以延長PFS

7. 一項III期研究：換藥維持（多西他賽）可以延長PFS

二線化療

8. TAX320研究：多西他賽 vs 長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺，延長OS

9. 一項III期臨床研究：S-1不劣于多西他賽，可以作為不耐受其他治療的替代選擇

免疫治療

一線治療

免疫單藥

10. KEYNOTE-024研究：PD-L1≧50%，K藥vs化療，生存獲益

11. KEYNOTE-042研究：PD-L1≧1%，K藥vs化療，生存獲益

12. CheckMate 026研究：PD-L1≥1%，O藥vs化療， OS失利

13. IMpower110研究：PD-L1高表達，T藥vs化療，生存獲益

免疫+化療/免疫

14. KEYNOTE-407研究：K藥+化療 vs 化療，生存獲益

15. IMpower131研究：T藥+化療 vs 化療，鱗癌一線失利

16. CameL-sq研究：卡瑞麗珠單抗+化療 vs 化療，PFS延長

17. RATIONALE307研究：替雷利珠單抗+化療 vs 化療，PFS延長

18. ORIENT-12研究：信迪利單抗+GP vs 化療，PFS延長

19. CheckMate 227研究：O藥+Y藥，生存獲益

二線治療

20. CheckMate017研究：O藥vs多西他賽，生存獲益

21. CheckMate078(中國數(shù)據(jù))：O藥vs多西他賽，生存獲益

22. KEYNOTE-010研究：PD-L1≧1%，K藥vs多西他賽，生存獲益

23. OAK & POPLAR研究：T藥 vs 多西他賽，生存獲益

靶向治療

24. EGFR/ALK陽性很低，接受靶向治療機會小

25. ALTER0302&ALTER0303研究：三線，安羅替尼 vs 安慰劑，生存獲益

晚期系統(tǒng)化療

非小細胞肺癌，經(jīng)典化療方案系列研究匯總

絕大部分肺鱗癌無明確驅(qū)動基因，因此即使在TKI改變肺癌治療模式的時代，化療仍在晚期肺鱗癌的治療中有著不可替代的地位。含鉑雙藥方案是驅(qū)動基因陰性肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。

一線化療

吉西他濱+鉑類

ECOG1594研究[2]：是第一項比較第三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）療效的臨床研究，其結(jié)果奠定了吉西他濱作為肺鱗癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的地位。研究結(jié)果顯示吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療NSCLC療效相近，但在鱗癌亞組（288例），吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案相比其他方案，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）最長，分別是4.4個月和9.4個月。就是說有一半接受吉西他濱+順鉑化療的肺鱗癌患者其腫瘤可以維持不進展?fàn)顟B(tài)至少4.4個月，生存期至少9.4個月。

JMDB研究[3]：是一項比較吉西他濱+順鉑和培美曲塞+順鉑一線治療非小細胞肺癌的大型臨床研究，共納入1725例未經(jīng)化療的晚期非小細胞肺癌患者，在總體人群中吉西他濱+順鉑組和培美曲塞+順鉑組中位總生存期均為10.3個月，但在鱗癌亞組，吉西他濱+順鉑較培美曲塞+順鉑組中位PFS（5.5個月vs 4.4個月）和OS（10.8個月vs 9.4個月）均顯著延長。培美曲塞雖是一種很好的化療藥物，但培美曲塞不適宜用于肺鱗癌患者。

用法用量：1、吉西他濱通常聯(lián)合順鉑，劑量為吉西他濱1000-1250mg/m²表面積，第1，第8天靜脈滴注；順鉑75-80mg/m²表面積，第1天或分3天靜脈滴注，上述藥物21天為一個治療周期，視患者情況一般化療4-6周期。2、順鉑也可以更換為卡鉑，劑量為AUC 5，療效與順鉑無明顯差異，但胃腸道不良反應(yīng)較順鉑輕，而骨髓抑制則較順鉑重。3、如果患者體力狀態(tài)較好，吉西他濱+鉑類化療后不但腫瘤縮小至少30%，而化療副作用耐受良好的話可以去掉鉑類化療，只選擇吉西他濱單藥進行后續(xù)維持化療，有望可以進一步延長患者生存期。吉西他濱維持化療劑量為1000mg/m²表面積。

多西他賽+鉑類

WOG5208L研究[4]（日本）：一項來自日本的“奈達鉑+多西他賽”對比“順鉑+多西他賽”一線治療晚期肺鱗癌的研究。結(jié)果顯示奈達鉑組較順鉑組的生存略有優(yōu)勢［中位總生存期（overallsurvival, OS）13.6個月 vs 11.4個月，HR=0.81（95%CI: 0.65-1.02），P=0.037］，奈達鉑組降低3級以上非血液學(xué)毒性發(fā)生率（包括惡心、乏力、低鈉血癥和低鉀血癥等）的同時增加了3級以上血液學(xué)毒性發(fā)生率（包括白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少）。

WOG5208L研究

JUST研究

JUST研究[5]（中國）：針對奈達鉑副作用明顯的特點，由中國學(xué)者主持的JUST研究對比WOG5208L研究，在治療方案上主要在多西他賽和奈達鉑的劑量上進行了調(diào)整。該研究共納入了286例晚期肺鱗癌患者。治療方案上，多西他賽用量增加15mg/m2，奈達鉑劑量減少了20mg/m2。該研究的主要研究終點為PFS，研究結(jié)果表明，實驗組與對照組無明顯差異：PFS 4.63個月（95%CI: 4.43-5.10） vs 4.23個月（95%CI: 3.37-4.53）［HR=0.778 (90%CI:0.599-1.009), P=0.056,4］，奈達鉑組降低了3級以上非血液學(xué)毒性（包括惡心嘔吐和肌酐異常）和部分血液學(xué)毒性（貧血）反應(yīng)的發(fā)生率，但其3級以上血小板減少發(fā)生率仍高于對照組。因此對于不能耐受順鉑或卡鉑的患者，奈達鉑可作為晚期肺鱗癌患者一線治療的另一個選擇。

紫杉醇類+鉑類

CA031研究[6]：除了鉑類以外的化療藥物也在進行探索，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的III期研究鱗癌亞組中，白蛋白紫杉醇組的客觀緩解率（objective response rate, ORR）高于對照組［41% vs24%，緩解比值比（odds ratio, OR）=1.680（95%CI: 1.271-2.221），P<0.001］，該方案也可以作為肺鱗癌晚期一線方案[在晚期肺鱗癌中能提高緩解率,卻沒有贏得PFS及OS,但不良反應(yīng)降低]?

PS 2分/老年患者

對于體力評分差的患者，單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合化療要結(jié)合具體情況權(quán)衡毒性與獲益；對于老年患者，聯(lián)合方案的療效獲益與毒性伴行，需全面評估一般狀況、器官功能及伴隨疾病等因素。

一項III期臨床研究[7]：針對PS 2分的晚期非小細胞肺癌患者，對比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案與吉西他濱或長春瑞濱單藥治療的療效與安全性。雖然雙藥聯(lián)合組的TTP較單藥組有優(yōu)勢（4.6個月 vs3.5個月，P<0.001），但中位OS并無統(tǒng)計學(xué)差異（8.0個月 vs 6.6個月，P=0.184），同時雙藥聯(lián)合組的3級-4級毒性反應(yīng)發(fā)生率高于單藥組（40%vs 22%）。

MILES研究[8]：對比了吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱和吉西他濱或長春瑞濱單藥在老年（≥70歲）NSCLC患者中的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合化療組較單藥組無生存獲益。

IFCT-0501研究[9]：對比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇每周給藥，卡鉑每月給藥）和吉西他濱或長春瑞濱單藥治療老年NSCLC的III期研究。聯(lián)合化療組較單藥組取得了明顯的中位OS獲益［10.3個月 vs 6.2個月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.78），P<0.000,1］。同時聯(lián)合化療組3級-4級血液學(xué)毒性、乏力和感覺神經(jīng)毒性也相應(yīng)增加。

維持化療

維持治療是一線化療后沒有進展患者的一個選擇，對于體力狀態(tài)好的患者，誘導(dǎo)化療后維持治療能進一步改善生存。

同藥維持（吉西他濱）

一項III期臨床試驗[10]：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后單藥吉西他濱維持治療組對比最佳支持治療組顯著延長了至疾病進展時間（time to progression, TTP）（3.6個月 vs 2.0個月，P<0.001），在基線行為狀態(tài)評分（Karnofsky performance status, KPS）>80分的患者有明顯的總生存獲益［中位OS 25.3個月 vs 12.2個月，HR=2.1（95%CI: 1.2-3.8）］。

IFCT-GFPC 0502研究[11]：該研究為了排除二線治療方案對維持治療生存獲益的影響，將研究組與對照組二線治療統(tǒng)一為力比泰方案。吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后單藥吉西他濱維持治療組較觀察組顯著延長了PFS［3.8個月 vs 1.9個月，HR=0.56（95%CI: 0.44-0.72），P<0.001]。

換藥維持（多西他賽）

一項III期臨床研究[12]：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后即給予多西他賽維持治療組較疾病進展后二線給予多西他賽治療組PFS顯著延長（5.7個月 vs 2.7個月，P=0.000,1），中位OS也有獲益趨勢（12.3個月 vs 9.7個月，P=0.085,3）。因此一線吉西他濱聯(lián)合鉑類誘導(dǎo)化療后疾病控制有效且KPS評分較好的患者，可行吉西他濱單藥維持治療，換藥維持的選擇包括多西他賽。特殊患者如體能狀態(tài)（performance status, PS）2分及老年患者的治療需要慎重權(quán)衡獲益與毒性后進行選擇。

二線化療

晚期肺鱗癌的二線治療可選方案除了多西他賽或吉西他濱單藥，還有長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺，S-1也在東亞患者驗證了二線相比于多西他賽的非劣效性，可以作為不耐受其他治療的替代選擇。

TAX320研究[13]：一項針對一線含鉑方案化療后疾病進展的晚期NSCLC患者的III期隨機臨床研究。結(jié)果顯示多西他賽組的有效率高于長春瑞濱和異環(huán)磷酰胺［10.8% vs 6.7% vs 0.8%，多西他賽（D）100 mg/m2 vs 長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（V/I），P=0.001；D 75mg/m2 vs V/I P=0.036；D vs V/I，P=0.002］；另外盡管三組的總生存未見統(tǒng)計學(xué)差異，但D75組的1年生存率優(yōu)于對照組（32% vs 19%，P=0.025）。

一項III期臨床研究[14]：2017年發(fā)表的日本一項S-1對比多西他賽治療含鉑化療失敗的NSCLC的III期研究中（東亞S-1研究）入組了60.1%-62.7%的日本患者，33.4%-33.7%的中國患者，結(jié)果顯示S-1對比多西他賽顯示出非劣效性，中位OS分別為12.75個月 vs12.52個月（HR=0.945,95%CI: 0.833-1.073, P=0.381,8）。中位PFS也無明顯差異（HR=1.033, 95%CI: 0.913-1.168），ORR分別為8.3% vs 9.9%。S-1組的不良反應(yīng)以消化道為主，多西他賽不良反應(yīng)以血液學(xué)為主。研究中鱗癌患者占17%-18.2%，在鱗癌亞組OS的HR為0.883（95%CI: 0.657-1.186），相比于腺癌患者HR=1.008（0.870-1.167），似乎更能從S-1的治療中獲益，而且S-1作為口服藥物，相比于靜脈給藥更具便利性。

免疫治療

一線治療

免疫單藥

在晚期肺鱗癌的一線治療探索中，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、CheckMate 026和MYSTIC研究均在經(jīng)過免疫標(biāo)志物篩查的人群中采用了單藥對比化療的研究設(shè)計，區(qū)別在于PD-L1表達篩選標(biāo)準(zhǔn)不同。

晚期肺鱗癌免疫單藥治療研究

KEYNOTE-024研究[15]：對于PD-L1表達比例≥50%的晚期NSCLC初治患者，單藥Pembrolizumab組較含鉑雙藥化療組顯著提高有效率（44.8% vs 27.8%），明顯改善PFS［10.3個月 vs 6.0個月，HR=0.50（95%CI: 0.37-0.68），P<0.001］，其中，鱗癌亞組的PFS改善尤為顯著（HR=0.35, 95%CI: 0.17-0.71）。再者，免疫治療組比化療組的6個月總生存率更高［80.2% vs 72.4%, HR=0.60 (95%CI: 0.41-0.89), P<0.005］，3級-5級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率明顯低于化療組（26.6% vs 53.3%），Pembrolizumab組最常見的3級-5級不良反應(yīng)為皮膚毒性、肺炎及結(jié)腸炎。

KEYNOTE-042研究[16]：入組標(biāo)準(zhǔn)將PD-L1表達比例降低到≥1%，仍然取得了陽性結(jié)果。研究中根據(jù)腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（tumor proportion score, TPS）分成不同亞組，在各個亞組中，Pembrolizumab均較標(biāo)準(zhǔn)化療有總生存的優(yōu)勢（TPS≥50%: HR=0.69, 95%CI: 0.56-0.85, P=0.000,3; TPS≥20%: HR=0.77, 95%CI: 0.64-0.92, P=0.002,0; TPS≥1%: HR=0.81, 95%CI: 0.71-0.93, P=0.001,8）。在TPS≥1%的鱗癌亞組中HR=0.75（0.60 - 0.93），與總體人群獲益趨勢一致。

CheckMate-026研究[17]：是一項開放標(biāo)簽、隨機分組Ⅲ期研究，主要考察一線使用Nivolumab與研究者選擇的化療方案在晚期NSCLC患者中的療效差異。但研究結(jié)果表明，Nivolumab一線治療晚期NSCLC對比傳統(tǒng)化療在PFS、OS方面并未取得優(yōu)勢。

IMpower110研究[18]：是一項阿替利珠單抗單藥（1200mgq3w）對比鉑類為基礎(chǔ)的化療（非鱗癌培美曲塞+卡鉑/順鉑，鱗癌吉西他濱+卡鉑/順鉑）一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期研究。納入了572名TC或IC的PD-L1≥1%（使用SP142）鱗癌及非鱗癌患者，研究主要終點是排除EGFR突變或ALK易位患者，并且根據(jù)PD-L1選擇的人群的總生存期。

2020WCLC公布最新結(jié)果：數(shù)據(jù)截止2020年2月4日，中位隨訪31.3個月，在高PD-L1表達的WT組中，1）OS：阿替利珠單抗組vs化療組的中位OS為20.2個月(n=107) vs 14.7個月(n=98)；6個月OS率分別為76.5% vs. 70.4%；12個月OS率分別為66.1% vs. 52.3%(HR=0.76;95%CI:0.54-1.09)。2）PFS：替利珠單抗組vs化療組的中位PFS為8.2 vs 5.0個月；6個月PFS率分別為60.3% vs. 38.3%；12個月PFS率分別為39.2% vs. 19.2% (HR=0.59;95%CI：0.43-0.81；P=0.0010)。3）ORR/DOR：阿替利珠單抗組的確認ORR為40.2%，化療組為28.6%，兩組的中位DOR分別為38.9個月vs. 8.3個月。IMpower110研究更新后的安全性分析與最初分析結(jié)果一致，在較長的隨訪中沒有觀察到阿替利珠單抗新的安全信號。

免疫+化療/免疫

晚期肺鱗癌免疫聯(lián)合治療研究

KEYNOTE-407研究[19]：卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合Pembrolizumab較單純化療明顯改善了生存，中位OS 15.9 個月 vs 11.3 個月（HR=0.64, 95%CI: 0.49-0.85, P<0.001）。中位PFS 6.4個月 vs 4.8個月（HR=0.56, 95%CI: 0.45- 0.70, P<0.001)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率類似，聯(lián)合組69.8% vs 對照組68.2%，聯(lián)合組因不良反應(yīng)停藥的比例更高（13.3% vs 6.4%）。

IMpower131研究[20]：獲得了總體陰性的研究結(jié)果。Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白紫杉醇對比卡鉑/白蛋白紫杉醇的OS未達到統(tǒng)計學(xué)差異，ITT人群的中位OS為14.2個月（95%CI: 12.3-16.8） vs 13.5個月（95%CI: 12.2-15.1），HR=0.88（95%CI: 0.73-1.05），P=0.158,1。但是在PD-L1高表達或TC3/IC3的亞組中可見Atezolizumab聯(lián)合化療的OS優(yōu)勢，23.4個月（95%CI: 17.8-NE） vs 10.2個月（95%CI: 7.1-17.5），HR=0.48（95%CI: 0.29-0.81），但這一亞族樣本量僅有91例，謹慎看待陽性結(jié)果。

CameL-sq研究[21]：評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性。聯(lián)合治療組和單藥單純化療組PFS分別為8.5個月和4.9個月，HR=0.37，P＜0.001。無論患者PD-L1表達水平，患者均可獲益；PD-L1表達小于1%和大于1%的患者，HR分別為0.49和0.34。安全性：兩組3度及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.6%和71.9%，未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。

RATIONALE307研究[22]：評估替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC的療效和安全性。360名晚期鱗狀NSCLC患者被隨機分配，A組替雷利珠單抗+紫杉醇/卡鉑，B組替雷利珠單抗+白紫/卡鉑，C組紫杉醇/卡鉑。在A組、B組、C組中，PFS分別為7.6 vs 7.6 vs 5.5個月。

ORIENT-12研究：評估了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性。與既往不同的是，這項研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由IRRC評估的中位PFS，分別為5.5個月和4.9個月（HR 0.536，P<0.00001）。兩組的中位OS未達到。安全性方面，兩組出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號。

CheckMate 227研究[23]：免疫聯(lián)合免疫治療一線對比標(biāo)準(zhǔn)化療的研究，在PD-L1≥1%的患者中，Nivolumab 3 mg/kg q2w聯(lián)合Ipilimumab 1 mg/kg q6w對比標(biāo)準(zhǔn)化療（腺癌：培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑；鱗癌：吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑）獲得了生存獲益，中位OS 17.1個月 vs 14.9個月，HR=0.79（95%CI: 0.65-0.96），P=0.007，在PD-L1<1%的患者中Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的生存仍較單純化療更優(yōu)，中位OS 17.2個月 vs 12.2個月，HR=0.62（95%CI: 0 .4 8 - 0 .78），所有隨機患者中，免疫聯(lián)合免疫對比化療的生存優(yōu)勢明顯，中位OS 17.1個月 vs 13.9個月，HR=0.73（95%CI: 0.64-0.84），而在鱗癌亞組，免疫治療的生存獲益更為明顯，中位OS 14.8個月 vs 9.2個月（HR=0.69），從安全性來講，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的治療相關(guān)AE發(fā)生率略低于化療組（77% vs 82%），免疫治療不良反應(yīng)以腹瀉、皮疹、乏力為主，而化療組仍以惡心、貧血、食欲降低為主。

二線治療

免疫單藥

晚期肺鱗癌免疫單藥治療研究

免疫治療在肺癌的探索從晚期二線開始，Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab四個PD-1/PD-L1抑制劑均驗證了較多西他賽的優(yōu)效性。

CheckMate017研究[24]：在全球人群證實了Nivolumab在晚期肺鱗癌二線治療中較多西他賽的優(yōu)效性。Nivolumab較對照組的中位OS改善3.2個月［中位OS 9.2個月 vs 6.0個月，HR=0.59（95%CI: 0.44-0.79），P<0.001］。

CheckMate017研究[25]：在中國人群證實了Nivolumab在晚期肺鱗癌二線治療中較多西他賽的優(yōu)效性。生存獲益類似［中位OS 12.0個月 vs 9.6個月，HR=0.68（95%CI: 0.52- 0.90），P= 0.000,6］，提高了客觀緩解率（16.6% vs 4.2%, P=0.000,1），同時明顯降低3級以上不良反應(yīng)（10% vs 47%），且免疫治療不良反應(yīng)以皮疹、乏力為主。其中鱗癌亞組中，Nivolumab組和多西他賽組總生存期分別為12.3個月和7.9個月（HR=0.61）。

KEYNOTE-010研究[26]：研究發(fā)現(xiàn)晚期肺鱗癌的二線治療中，PD-1抑制劑Pembrolizumab 10 mg/kg組和2 mg/kg組均較多西他賽組顯著延長了總生存期［10 mg/kg：12.7 個月 vs 8.5個月，HR=0.61（95%CI: 0.49- 0.75），P<0.000,1；2 mg/kg：10.4個月 vs 8.5個月，HR=0.71（95%CI: 0.58-0.88），P=0.000,8］，同時3級-5級不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于對照組（16% vs 13% vs 35%）。

OAK和POPLAR研究[27-28]：對比了多西他賽和Atezolizumab單藥在晚期NSCLC的二線治療中的療效。在OAK研究中，Atezolizumab組較多西他賽組取得了4.2個月的顯著生存獲益［13.8個月 vs 9.6個月，HR=0.74（95%CI: 0.63-0.87），P=0.000,4］，其中鱗癌亞組中Atezolizumab總生存也優(yōu)于多西他賽，中位OS 8.9個月 vs 7.7個月［HR=0.73 (95%CI: 0.54-0.98), P=0.038］。

靶向治療

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦不吸煙或較少吸煙患者常規(guī)進行EGFR和ALK檢測，若有基因突變應(yīng)首先應(yīng)用相應(yīng)的TKI治療常見。但驅(qū)動基因如EGFR突變和ALK基因重排在肺鱗癌中發(fā)生率很低【分別為約2 .7%和 1.5%-2.5%】，因此有機會接受EGFR或ALK 抑制劑治療的患者僅占少數(shù)。

安羅替尼

安羅替尼為針對腫瘤血管生成的小分子靶向藥，其主要靶點包括：VEGFR、PDGFR、FGFR。該藥物于2007年完成研發(fā)至2017年獲得CDE報批，已成為晚期肺鱗癌三線治療的重要分子靶向藥物。

ALTER0302研究[29]：一項安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心II期臨床試驗，旨在明確安羅替尼用于復(fù)發(fā)性晚期NSCLC三線及以上的治療效果和安全性。研究納入117例至少接受過二線方案治療的復(fù)發(fā)性IIIb期/IV期肺鱗癌或肺腺癌患者，PS 0分-2分，隨機分配給予安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組患者（n=60）的PFS（4.8個月 vs 1.2個月，HR=0.32，P<0.000,1）與ORR（10.0% vs 0%,P=0.028）均顯著優(yōu)于安慰劑組（n=57），但兩組的中位OS無顯著差異（9.3個月 vs 6.3個月；HR=0.78，P=0.231,6）。

ALTER0303研究[30]：后續(xù)開展的III期臨床試驗，共437例患者接受隨機分配并完成了研究治療?？傮w人群數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑組，安羅替尼組（n=294）的中位OS延長3.3個月（9.6個月 vs 6.3個月，HR=0.68，P=0.001,8）；中位PFS延長4.0個月（5.4個月 vs 1.4個月，HR=0.25，P<0.000,1）。安羅替尼組的ORR（9.2% vs 0.7%, P<0.000,1）和DCR（81.0% vs 37.1%,P<0.000,1）等次要終點也均顯著優(yōu)于對照組。安羅替尼在研究中最常見的≥3級不良反應(yīng)是高血壓和低血鈉癥。

小結(jié)：II期及III期臨床研究中納入了非中央型/空洞性肺鱗癌，雖然比例僅有10%-23%，III期研究的鱗癌亞組（N=101）觀察到PFS的改善［HR=0.37 （95%CI: 0.22- 0.60）］，OS的獲益趨勢與總體人群一致［HR=0.73 (95%CI: 0.45-1.18), P=0.19］。因此CSCO指南也將安羅替尼納入到晚期驅(qū)動基因陰性肺鱗癌指南中，用于外周型鱗癌的三線治療。

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