【作者】王丹 閻萍
【作者單位】400038 重慶，陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科
【摘要】產(chǎn)科手術尤其是急診剖宮產(chǎn)術導致靜脈血栓栓塞疾病發(fā)病率及病死率呈顯著上升趨勢，多表現(xiàn)為術后的深靜脈血栓形成和肺栓塞，這不僅與手術因素相關，也與大多數(shù)合并的病理產(chǎn)科因素相關。術后是否常規(guī)抗凝治療目前尚存在爭議，國內(nèi)亦無大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。本文從臨床角度出發(fā)，探討如何評估產(chǎn)科手術后發(fā)生血栓的風險，確定抗血栓預防干預的有效時機以及合理的治療方案。
深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism, PE）統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞（vein thromboembolism, VTE）。75%至80％的妊娠相關靜脈血栓栓塞病例是由DVT引起的，20%～25％的病例是由PE引起的［1］。1998年美國調(diào)查結果顯示VTE所致的孕產(chǎn)婦死亡率約達17%，其中PE導致的孕產(chǎn)婦死亡占9%，位居致死原因的第7位［2］。
對于圍產(chǎn)期血栓栓塞性疾病目前我國僅有廣州、上海等地部分三甲醫(yī)院及少數(shù)地區(qū)的統(tǒng)計資料，尚無基于全國的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，針對產(chǎn)科術后血栓預防尚未建立統(tǒng)一的方案，是否對所有剖宮產(chǎn)術后常規(guī)抗凝治療尚存在爭議。但近些年來，剖宮產(chǎn)術后VTE的發(fā)病率呈顯著上升趨勢。剖宮產(chǎn)術后對有發(fā)生VTE高風險的產(chǎn)婦進行預防、早期診斷和有效治療可有效降低PE發(fā)生風險，進而降低孕產(chǎn)婦死亡率。
一
圍產(chǎn)期靜脈血栓栓塞癥發(fā)病情況
圍產(chǎn)期VTE常見于深靜脈血栓，與身體其他部位的栓塞和血栓形成是同一種疾病在不同部位和不同階段的不同臨床表現(xiàn)形式［3］。文獻報道，在美國妊娠人群中，VTE發(fā)生率為0.06%～1.8%，DVT發(fā)生率約0.1%，PE發(fā)生率為0.01%～0.04%［4］。部分DVT患者并發(fā)PE，導致孕產(chǎn)婦死亡率達9%，采用適當抗凝治療手段后，PE發(fā)生率和孕產(chǎn)婦病死率可大大降低［5］。關于亞洲VTE流行病學的研究數(shù)據(jù)相對較少，我國的流行病學資料更為有限［4］。
目前認為，VTE發(fā)病機制與Virchow三要素相關，即血流瘀滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)，使VTE發(fā)病風險顯著增加。與產(chǎn)前相比，產(chǎn)褥期VTE，尤其PE的發(fā)生率是產(chǎn)前的2～5倍［6］，產(chǎn)后6周內(nèi)的風險最高，相應的發(fā)生PE危險率也更高，產(chǎn)后13～18周才下降至接近正常非孕人群的水平［7］。隨著我國“二孩政策”的實施，高齡孕婦人數(shù)逐年增多，剖宮產(chǎn)手術率不降反而呈升高趨勢。但是產(chǎn)科手術不僅僅限于剖宮產(chǎn)手術，還包括產(chǎn)科介入手術、剖宮取胎、各種原因?qū)е碌淖訉m破裂修補、陰道助產(chǎn)、盆腔或?qū)m腔感染灶/血腫清除等非計劃二次手術，均顯著增加VTE發(fā)病率及病死率，導致PE的發(fā)病率增加了2～8倍［8-9］。妊娠本身就是發(fā)生VTE的一項危險因素，妊娠婦女VTE的發(fā)病率是非妊娠婦女的4~50倍，產(chǎn)褥期風險最高，發(fā)病率為產(chǎn)前的2~5倍，尤以產(chǎn)后6周內(nèi)風險最高［10］。由于剖宮產(chǎn)占產(chǎn)科手術的絕大部分，下面圍繞剖宮產(chǎn)術后的抗凝治療展開討論。
二
剖宮產(chǎn)術后VTE高危因素及血栓風險評估
世界衛(wèi)生組織報告，自從低分子量肝素或其他抗凝劑以及機械預防裝置應用于高危孕婦VTE的防治，VTE導致的孕產(chǎn)婦死亡率從2006年的14.8%下降到2014年的3.2%［11-12］。但是各國的指南均未建議對孕產(chǎn)婦常規(guī)使用抗凝治療，而是推薦對VTE高危的孕產(chǎn)婦進行風險評估，分層管理。VTE發(fā)病的高危因素與風險評估，是確定抗凝預防VTE最佳時機和制定治療VTE方案的重要參考依據(jù)。VTE的風險評估包括既往存在的危險因素、產(chǎn)科危險因素和暫時性或潛在可逆的危險因素3大類，不同的危險因素其評分亦不同。見表1［13-14］。
各類風險評估方法均將剖宮產(chǎn)列為VTE的高危因素，選擇性剖宮產(chǎn)術后VTE風險較陰道分娩高2倍，而急診剖宮產(chǎn)術后發(fā)生VTE的風險比選擇性剖宮產(chǎn)者高2倍，比陰道分娩高4倍［15］。
我國的妊娠相關VTE危險因素有以下特點：
（1）“二孩”政策實施后高齡孕婦增加；
（2）隨著生活水平提高，孕婦孕期體重增長超標現(xiàn)象增加；
（3）妊娠合并癥和并發(fā)癥增加，導致VTE明顯升高［16］；
（4）目前我國初次剖宮產(chǎn)率有所下降，但瘢痕子宮和妊娠并發(fā)癥、合并癥因素導致再次剖宮產(chǎn)率仍處在較高水平；
（5）先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等妊娠人群存在臥床保胎的誤區(qū)以及產(chǎn)褥期長期臥床等陋習，也是造成妊娠相關VTE發(fā)病的因素［17-18］。
如何制定適合我國孕產(chǎn)婦的VTE風險評估方案具有重要意義。
三
VTE的早期識別和預防
VTE的診斷主要依靠病史、癥狀、危險因素，明確診斷主要依靠影像學診斷，如下肢超聲、靜脈CT和肺部螺旋CT。由于妊娠期和產(chǎn)褥期DVT的臨床特征與正常妊娠的許多臨床特征相重合，并且沒有特異性的檢驗指標，因此難以在早期區(qū)分妊娠血流動力學變化的相關特征與具有臨床意義的DVT。但是對于具有VTE高風險的孕產(chǎn)婦如果出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、下肢彌漫性疼痛和腫脹，伴或不伴發(fā)紅、皮溫升高和壓痛等提示靜脈血栓形成的癥狀或體征時，應及早對孕產(chǎn)婦進行個體評估，進行客觀確診性檢查。
妊娠是VTE發(fā)生的危險因素，因此所有妊娠期和產(chǎn)褥期婦女都應重視血栓的預防，包括每天適當?shù)幕顒恿?，避免長期臥床；合理飲食、控制體重增長超標；產(chǎn)后充分補充水分防止脫水，盡早離床適量活動等。
術后是否需要抗凝治療，可參照表1對血栓發(fā)生的風險進行綜合評估，權衡抗凝治療的出血風險與未抗凝治療的血栓形成風險。目前，臨床上考慮產(chǎn)后尤其是剖宮產(chǎn)術后存在活動性出血的風險，多數(shù)產(chǎn)婦術后并未常規(guī)進行抗凝治療。一項臨床試驗研究顯示，對VTE高風險剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦不采取預防措施，VTE發(fā)生率可高達12.676%，而預防性抗凝治療可使VTE發(fā)生率降至1.408%［19］。因此，剖宮產(chǎn)術后如何評判出血及血栓風險，合理預防VTE的發(fā)生應引起臨床醫(yī)生高度重視。
對于合并多個高危因素的孕產(chǎn)婦，建議在剖宮產(chǎn)術前、術中和術后根據(jù)風險評估表對血栓形成危險因素級別、數(shù)目進行評估，然后采取分層管理［20］。血栓主要預防措施主要包括機械性預防、藥物預防及聯(lián)合預防［13,21-22］。
（一）機械性血栓預防
機械性血栓預防包括足底靜脈泵、間歇充氣加氣裝置、分段彈力繃帶或逐級加壓彈力襪（graduated compression stockings, GCS），其機制均是通過促進靜脈回流，減輕血液淤滯和水腫，優(yōu)點在于無出血風險。研究顯示，與不采取預防措施相比，機械性方法可顯著減少DVT的發(fā)生［15］?，F(xiàn)臨床應用最廣泛的是間歇充氣加壓裝置。
（二）藥物性血栓預防
依照2015年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）指南［23］，根據(jù)表1中所示危險因素評分決定是否需要藥物預防：孕前或早孕期VTE危險因素總評分≥4分，建議從孕早期即開始血栓預防；產(chǎn)前VTE危險因素總評分為3分，建議從28周起開始預防血栓形成；產(chǎn)后VTE危險因素評分≥2分，血栓預防時間至少至產(chǎn)后10 d；產(chǎn)褥期住院時間≥3 d或再次入院予以血栓預防。對于有明確出血風險的孕產(chǎn)婦，應與血液科專家討論，權衡出血和血栓栓塞的風險。
低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）不通過胎盤，不經(jīng)乳汁分泌，是目前妊娠婦女預防VTE的首選藥物。一般進行血栓預防采用的是預防劑量或中等劑量，預防劑量是指使用低劑量的肝素，如達肝素鈉5000 IU皮下注射，每日1次，降低血栓栓塞風險的同時盡量減少出血并發(fā)癥；中等劑量是指根據(jù)妊娠進展和體重的增長調(diào)整預防抗凝劑量，如達肝素鈉劑量從每日一次5000 IU皮下注射開始，最大劑量可調(diào)整至100 IU/kg，每日一次。對于一些VTE風險極高的孕產(chǎn)婦，預防劑量或中等劑量不足以預防時，可采用治療劑量，如達肝素鈉100 IU/kg皮下注射，每12小時一次。
使用LMWH預防VTE要嚴格掌握其禁忌證，包括血小板減少（<75×109/L），產(chǎn)前或產(chǎn)后有活動性出血或出血傾向的患者，出血性疾病（如血友病、von Willebrand病、獲得性凝血?。?，嚴重腎臟疾病（肌酐清除率<30 ml/min），嚴重肝臟疾?。冈瓡r間高于正常范圍或有血管曲張），以及未控制的高血壓（收縮壓>200 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>120 mmHg）的孕產(chǎn)婦應禁用或慎用LMWH［23］。
四
剖宮產(chǎn)術后VTE的治療
剖宮產(chǎn)術后懷疑VTE時，初始治療取決于對急性PE的臨床懷疑程度及是否存在抗凝禁忌證，懷疑是PE還是DVT或兩者皆有?？鼓荲TE的基本治療措施，可以緩解癥狀、降低DVT的血栓脫落風險，減少PE等惡性事件的發(fā)生。
（一）物理治療
對于診斷為急性DVT的產(chǎn)婦，物理治療主要包括離床活動和使用GCS。當決定使用GCS時，應在抗凝治療后開始，應持續(xù)使用2年，每6個月更換1次，并及時根據(jù)尺寸變化更換GCS的尺碼。
（二）術后抗凝藥物
一旦確定需要進行抗凝治療，初始治療應采用皮下注射LMWH，后期也可改為口服藥物抗凝。LMWH的副反應如肝素所致的血小板減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率也明顯低于普通肝素，所以與VTE的預防相同，LMWH為VTE治療的優(yōu)先選擇。
（三）治療方案及監(jiān)測指標
1. LMWH
不同的LMWH初始治療劑量不同：達肝素鈉200 U/kg或亭扎肝素175 U/kg，1次/d；或達肝素鈉100 IU/kg或依諾肝素1 mg/kg，1次/12 h。目前是否依據(jù)抗Ⅹa因子活性水平來調(diào)整LMWH治療劑量尚無統(tǒng)一意見。（2015年）RCOG以及（2016年）血栓與止血學會女性健康工作組（GTH）共識僅推薦以下患者可考慮監(jiān)測抗Ⅹa因子活性水平峰值水平：妊娠期體重<50 kg或>100 kg的孕婦、合并嚴重血小板減少或腎功能損害的孕產(chǎn)婦、或雖經(jīng)抗凝治療仍有VTE復發(fā)者。一般可在給藥后4~6 h檢測抗Ⅹa因子活性水平峰值，逐漸調(diào)整劑量至抗Ⅹa因子活性水平達到0.6~1.0 kU/L［13-14］。
2. 普通肝素
普通肝素與LMWH相比，優(yōu)點是半衰期短，魚精蛋白可完全逆轉(zhuǎn)其抗凝作用，可用于嚴重腎功能不全(如肌酐清除率<30 ml/min)的患者。靜脈用普通肝素的初始劑量推薦應用負荷量（如80 U/kg），繼以如18 U/（kg·h）連續(xù)靜脈滴注，每6小時調(diào)整靜脈給藥速度。用藥期間監(jiān)測活化部血凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT），維持APTT為平均對照值或患者基線APTT 值的1.5~2.5 倍，且術后普通肝素治療療程超過5 d的產(chǎn)婦需監(jiān)測血小板計數(shù)，每2~3天一次［24］。
3. 華法林
維生素K拮抗劑，通過抑制依賴維生素K凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成發(fā)揮抗凝作用。因華法林有致畸風險，孕期除了裝有機械心臟瓣膜的孕婦等特殊情況，不推薦口服華法林。少量華法林通過母乳分泌，對嬰兒影響極小。
如產(chǎn)后需換成華法林，應同時使用肝素過渡治療至少5 d，每日監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio, INR）直至 INR連續(xù)2 d達到2.0~3.0可停用LMWH或普通肝素。
4．阿司匹林
阿司匹林是一種抗血小板藥物，通過抑制血小板血栓素A2的生產(chǎn)從而抑制血小板黏附、聚集和釋放功能，達到防治和抑制血栓形成的效果。因此動脈血栓的治療以抗血小板藥物為主。并且目前尚無關于妊娠期和產(chǎn)后使用阿司匹林預防血栓的對照研究。因此，不推薦阿司匹林用于妊娠期和產(chǎn)后女性預防VTE［24］。
5．其他藥物
除上述藥物外，口服凝血酶和凝血因子Ⅹa抑制劑、右旋糖酐等也可用于預防血栓，但指南強調(diào)，當前不推薦在孕期及哺乳期使用非維生素K 拮抗劑口服抗凝。剖宮產(chǎn)術后12~24 h即可恢復抗凝治療。有產(chǎn)后出血風險的產(chǎn)婦應推遲使用抗凝藥物。如產(chǎn)后選擇繼續(xù)LMWH治療，應維持產(chǎn)前使用的劑量和用法。妊娠期相關VTE的抗凝治療產(chǎn)后應至少持續(xù)至產(chǎn)后6周，而對于既往曾有VTE的產(chǎn)婦，抗凝時間更需要適當延長。在停止抗凝治療前應再次評估血栓形成的持續(xù)風險。
綜上所述，VTE是威脅孕產(chǎn)婦生命安全的嚴重并發(fā)癥之一，應引起臨床醫(yī)生的高度重視。如何早期診斷、制定適合中國孕產(chǎn)婦的有效防治VTE的策略尤為迫切。降低孕產(chǎn)婦VTE不良預后的關鍵不僅是在孕前和妊娠期詳細評估VTE相關風險，而且在產(chǎn)后，尤其是對剖宮產(chǎn)術后的高危人群仍需再次評估VTE風險，采取恰當?shù)念A防和治療措施。同時加強VTE健康宣教，改變觀念，提高孕產(chǎn)婦的認知，也是切實降低VTE風險的有效措施之一。
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本文引用：
王丹, 閻萍.剖宮產(chǎn)術后的抗凝治療［J/CD］. 中華產(chǎn)科急救電子雜志， 2019， 8(4): 215-219.
