晚期肺癌的醫(yī)治，需要區(qū)分是否有驅動基因突變，而驅動突變陽性的患者，首選對應的靶向藥治療，ALK基因突變是其中一種，中國人的肺腺癌中，大約6%為ALK突變。
這樣，靶向藥的不斷創(chuàng)新和優(yōu)化就是這類陽性患者生存的關鍵，也是醫(yī)學界努力的方向。
今天，ALK的新一代靶向藥阿來替尼（Alectinib，商品名安圣莎）登陸中國，將會成為ALK陽性非小細胞肺癌患者新的一線標準治療藥物。
阿來替尼（商品名安圣莎）獲批用于間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡稱ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制劑。
阿來替尼用于一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的中位無進展生存期達到驚人的34.8個月，是現(xiàn)有治療方案近3倍！
阿來替尼可以有效突破血腦屏障，將患者腦轉移風險降低84%。
和化療比，副作用更小，患者生活質量更高。
中國和歐美幾乎實現(xiàn)了同步獲批上市。
這藥創(chuàng)造了目前為止肺癌領域治療的記錄：一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌，中位無進展生存期達到34.8個月！
僅憑借一個口服藥物，就讓一半患者有機會高質量生活三年，這對晚期肺癌患者而言，堪稱奇跡。ALK陽性非小細胞肺癌患者，中國目前的一線標準療法的無進展生存期是10個月左右，阿來替尼一下子把這個數(shù)據(jù)提高了近3倍！
另外，阿來替尼客觀緩解率也比現(xiàn)有標準治療方案高（82.9% vs 75.5%），顯著副作用比例則更低（44.7% vs 51.0%）。
阿來替尼在中國幾乎和歐美同步獲批，前后相差僅有幾個月！一改以往的五六年以上，說明了中國新藥審評制度發(fā)生了改變，讓這個藥進入了優(yōu)先審批通道，政府把療效顯著的抗癌新藥第一時間引入國內(nèi)。
繼特羅凱（EGFR靶向藥）和安維?。寡苌梢种苿┖螅硖婺嵋呀?jīng)是羅氏制藥在中國的第三個重磅肺癌靶向藥，還有PD-L1的Tecentriq也正在努力進入中國。
ALK陽性的肺腺癌，通常是沒有吸煙史的年輕人，在只有化療的年代，特別兇險進展很快，容易復發(fā)和腦轉移。
直到第一代ALK靶向藥克唑替尼的出現(xiàn)，扭轉了局面，效果遠超化療，副作用小很多，但十個月左右就耐藥。
克唑替尼的耐藥，逼迫科學家開發(fā)了二代ALK靶向藥，阿來替尼。
最初，它是用于耐藥患者的二線治療，可以把患者無進展生存又提高了8個月左右，前后兩個靶向藥，患者能獲得共約20個月的無進展生存。
誰曾想：不用克唑替尼，一上來就用阿來替尼，無進展生存達到驚人的34.8個月，不僅好于一線用一代藥物的10.9個月，而且也好于先用一線克唑替尼耐藥后二線再用阿來替尼的20個月。抗癌藥看來，最好的藥不能總是留到最后，而是一開始就用最好的藥。
一線使用阿來替尼的總生存期數(shù)據(jù)還沒有出來，但肯定比目前療法更好。現(xiàn)行治療方案下，ALK陽性患者平均生存期已經(jīng)接近四年，相信阿來替尼能讓這個數(shù)據(jù)再上一個臺階。
值得一提的是，相比克唑替尼，阿來替尼還有個巨大優(yōu)勢，就是能穿過血腦屏障，ALK陽性非小細胞肺癌患者發(fā)生腦轉移的比例很高，一代藥物無法有效進入腦部，阿來替尼能非常有效地控制腦轉移。臨床試驗中，已經(jīng)發(fā)生腦轉移的患者，一線使用阿來替尼后，無進展生存期依然長達27.7個月，而對照組只有7.4個月。
整體而言，新藥將患者腦轉移風險降低了84%，疾病進展或死亡風險降低了50%以上！這確實是革命性的提高。
02 免疫療法疊加新試驗：CAR-T和PD-1一體療法
華哥以前曾寫文介紹美國免疫大牛，將ＰＤ-１、Neoantigen免疫細胞和ＩＬ-２三種免疫療法先后疊加，治愈了１５-２５%的晚期癌癥患者。當時斷言：免疫療法的合理疊加協(xié)作，可能就是未來治愈癌癥的方向。
Ｔ細胞免疫療法CAR-T和免疫檢查點抑制劑PD-1療法，威力巨大在抗癌領域引全球關注，但各有缺點：
CAR-T目前只上市了兩個血液腫瘤產(chǎn)品，在實體瘤中，除前年針對IL13R的腦瘤CAR-T外，基本難以施展。主要原因是腫瘤TME的免疫抑制環(huán)境，除了免疫抑制細胞如TAM和Treg外也有細胞因子介導的免疫抑制如PD-L1。
PD-1抗體雖然適應癥寬，但多數(shù)腫瘤應答率只有20%左右，主要是因為腫瘤TME里面缺少腫瘤特異T細胞，即ＰＤ-１抗體需要熱腫瘤，這是個前提條件。
CAR-T需要在TME中對抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足夠的腫瘤特異T細胞，如果有個技術能將兩者結合，則一石二鳥，解決了各自的主要問題。
先看動物試驗：
最近Sloan的一個科研小組在《自然生物技術》發(fā)表一項聯(lián)合CAR-T和PD-1抑制劑的研究結果。
作者發(fā)明一種能表達小鼠和人PD-L抗體片段（單鏈可變區(qū)，scFv。小鼠為RMP1-14，人為E27）的CAR-T，分別針對兩種腫瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。
作者在同種、異種兩類小鼠模型中顯示這種PD-1/CAR-T一體療法比CAR-T與PD-1抗體復方效果一樣或者更好。
CAR-T因為表達腫瘤抗原所以可以在腫瘤組織富集、分泌PD-1抗體，作者顯示分泌的PD-1抗體片段不僅可以保護這些CAR-T、也可以保護腫瘤組織內(nèi)其它T細胞，但基本不會逃逸到血液中。而CAR-T因為有了PD-1抗體保護也壽命更長、更有效對抗TME的免疫抑制。
這個技術即可看作CAR-T隨身帶了PD-1抗體作為保鏢、也可看做PD-1抗體配備了靶向遞送的CAR-T運輸車。
在體外與腫瘤細胞共培養(yǎng)實驗中表達PD-1抗體的CAR-T殺傷力更強，分泌的抗體片段可以與旁觀表達PD-L1的T細胞結合。
在體內(nèi)試驗中與PD-1抗體、CAR-T比較，這個表達PD-1抗體片段的CAR-T在不同腫瘤模型顯示更大生存優(yōu)勢，即使與二者的復方組合比也至少療效等同、在部分模型顯示優(yōu)勢。
體內(nèi)實驗中這類CAR-T分泌的PD-1抗體片段也保護旁觀T細胞。雖然分泌的PD-1抗體可以在腫瘤組織內(nèi)部活動并與CAR-T以外的T細胞表面PD-1結合，但作者利用熒光標記檢測技術發(fā)現(xiàn)極少有抗體片段進入血液循環(huán)，所以與系統(tǒng)給藥的PD-1抗體比可能全身毒性更低。
華哥點評：
１）雖然測定了這些抗體片段的結合力（nM水平）、但沒有公布有效濃度CAR-T分泌的PD-1抗體片段在腫瘤組織的內(nèi)藥物濃度，所以PK/PD有點疑問。但是注射CAR-T的小鼠對另一種不相干惡黑腫瘤（B16F10）也有殺傷作用說明分泌的PD-1抗體片段確實達到了治療濃度。
２）另外血液中沒有檢測到抗體片段不知是否與該抗體片段穩(wěn)定性有關，因為其半衰期也沒有公布。
３）結尾處說這個技術可以用在其它免疫療法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，有一定的道理，但不要因此變成專利，無論后面誰開發(fā)這些技術。
４）這些研究結果如能在人體重復將是重要進展。靶向遞送抗癌藥物雖然是個熱門研究領域但真正能顯示能在腫瘤組織富集的遞送系統(tǒng)十分有限。原以為藥物即使真正遞送到腫瘤組織也會逃逸到外周，但這個研究顯示這種外逃至少對PD-1抗體片段很不顯著。
５）CAR-T進入實體瘤還有脫組織毒性這個大問題，但如果解除免疫抑制能令部分實體瘤適合CAR-T治療也是重大進展。這個設計令PD-1、CAR-T這兩個重要技術取長補短、抱團取暖，即使只有部分能在臨床重復也是不錯的技術。
６）PD1因為單藥有效率過低，增敏劑的開發(fā)和試驗不斷，如小分子靶向藥樂伐替尼，大分子靶向藥奧拉單抗，放療協(xié)作，氬氦刀刺激起效，以及改良的白介素２，還有個性化疫苗，免疫細胞等等，都在各種試。甚至PD1研制出升級版，帶兩個及以上靶點，PD1的兄弟版，同靶點但結合不同的部位。
7）如今，把CAR-T和PD1結合成一體，并預測該技術用在LAG-3、TIM-3和CTLA-4也是同樣可行，將是免疫療法疊加協(xié)作的具體落實，期待突破和實戰(zhàn)！
