華哥一直認(rèn)為并堅(jiān)信，免疫療法和基因療法疊加，才是人類攻克癌癥的最終方向。

癌癥，是一種異常細(xì)胞失控病，根源在于細(xì)胞核里的染色體上的基因發(fā)生了突變，轉(zhuǎn)錄出了錯(cuò)誤蛋白形成異常細(xì)胞，沒能啟動(dòng)自我糾錯(cuò)或自殺凋亡程序，而人體免疫系統(tǒng)又不能識(shí)別和撲殺，造成異常細(xì)胞無限復(fù)制而產(chǎn)生腫瘤。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，PD1單抗上市以來，恢復(fù)部分腫瘤患者的部分特異免疫力，重新識(shí)別和撲殺腫瘤細(xì)胞，免疫系統(tǒng)的記憶能力，讓其一旦起效，療效持久，所以，千方百計(jì)提高PD1的有效率，就是很現(xiàn)實(shí)的追求。

各種化學(xué)藥物增敏劑試過之后，醫(yī)學(xué)界把目光持續(xù)投向溶瘤病毒。希望病毒能增敏PD1單抗，甚至把PD1單抗從無效變有效，從耐藥變成不耐藥。

自然界野生的病毒，具有細(xì)胞核浸染性，能將自己的ＤＮＡ基因，注入宿主的細(xì)胞核里，進(jìn)而與宿主的ＤＮＡ相結(jié)合，裂變中將宿主細(xì)胞搞崩潰，而病毒自身卻完成了復(fù)制，更多新產(chǎn)生的病毒，又可以去浸染新的宿主。

詳見：劉佳勇醫(yī)生在華哥腺泡群 提供的溶瘤病毒入組信息

病毒能浸染細(xì)胞核，應(yīng)該可以搞崩潰癌細(xì)胞，產(chǎn)生溶瘤的效果。世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報(bào)道，是一名子宮頸癌患者，感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。

溶瘤病毒的設(shè)想是：在自然界找一些致病能力較弱的病毒，進(jìn)行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷，從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時(shí)它激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞。

幾十年來，主要找到的病毒有：新城疫病毒、單純皰疹病毒-1、呼腸孤病毒、溶瘤腺病毒等，因其嗜腫瘤特性而被用來改造成溶瘤病毒。

既要能攻擊腫瘤，又不能去感染太多正常細(xì)胞，還能引發(fā)人體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤作出反應(yīng)，又不能讓免疫系統(tǒng)對(duì)病毒作出太大反應(yīng)，是個(gè)高難技術(shù)活。對(duì)軟組織肉瘤來講，腺病毒因毒性不強(qiáng)，成為了關(guān)注的重點(diǎn)。

溶瘤病毒治療腫瘤，關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)應(yīng)該有：

１、腫瘤的靶向性，

２、病毒對(duì)人體的安全性，

３、觸發(fā)和增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，

４、溶解腫瘤能力，

５、降低病毒引起的的人體免疫反應(yīng)，

６、病毒的利用效率等。

　　溶瘤病毒對(duì)小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶很有效，但對(duì)原發(fā)較大的腫瘤則效果較差，因?yàn)槠湎拗屏瞬《镜挠行U(kuò)散，應(yīng)用于臨床的溶瘤病毒治療也僅作為腫瘤常規(guī)治療方法如手術(shù)、放療、化療之外的輔助治療。

近年來，免疫療法PD1與溶瘤病毒相結(jié)合，很多臨床正在展開，今介紹其中比較突出的成果：

溶瘤病毒ONCOS-102聯(lián)合PD1的K藥，治療黑色素瘤，療效強(qiáng)勁。

生物技術(shù)公司Targovax ASA，專注于開發(fā)溶瘤病毒，治療難治性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。開發(fā)了溶瘤病毒ONCOS-102（Ad5/3-D24-GM-CSF），聯(lián)合默沙東的PD1單抗的K藥，試治難治性晚期黑色素瘤，臨床研究的療效數(shù)據(jù)非常喜人。

黑色素瘤對(duì)PD1單抗，響應(yīng)率很高，但仍然有部分患者接受PD1單抗治療無效，或先有效又耐藥病情進(jìn)展了，既不能手術(shù)，又有轉(zhuǎn)移的晚期，如腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等等，統(tǒng)稱為難治性晚期黑色素瘤患者。

這個(gè)患者群體醫(yī)生很頭疼吧？特別具有挑戰(zhàn)性，幾乎沒有其他治療方案。

在研究的第一部分中，9例患者在第一周內(nèi)，接受了3次腫瘤內(nèi)ONCOS-102注射，隨后接受了K藥治療。

研究的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)是評(píng)估ONCOS-102與K藥聯(lián)合治療的安全性、免疫激活和臨床緩解。

主要的科學(xué)目的是驗(yàn)證一個(gè)假設(shè)，即ONCOS-102能夠免疫激活PD-1耐藥患者，從而對(duì)PD-1抗體再治療產(chǎn)生反應(yīng)。

該研究第一部分（Part1）的安全性數(shù)據(jù)表明：接受兩藥聯(lián)合治療的9例患者中，有3例臨床緩解：1例完全緩解CR，2例部分緩解PR，總緩解率ORR為33%。

別看患者數(shù)量很少，這結(jié)果與其他探索性免疫治療試驗(yàn)報(bào)告相比，非常顯眼，因?yàn)檫@是一群難治性患者群體。

更重要的是，這驗(yàn)證了假設(shè)：溶瘤病毒ONCOS-102，能夠免疫激活耐藥腫瘤，從而對(duì)PD1單抗的再治療，產(chǎn)生響應(yīng)。也就是說，溶瘤病毒對(duì)PD1具有非凡的增敏作用。

仔細(xì)觀察該試驗(yàn)細(xì)節(jié)：到第三周，在開始注射PD1的K藥之前，在所有9例患者中，均觀察到促炎性細(xì)胞因子，白介素6、TNFα和/或IFNγ的系統(tǒng)性增加，顯示出對(duì)瘤內(nèi)ONCOS-102注射，產(chǎn)生了強(qiáng)效的全身性免疫激活。

9例患者中有8例CD8+T細(xì)胞浸潤增加，9例患者活化CD8+T細(xì)胞（GrzB+）相對(duì)水平均增加。此外，在4例患者的血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞識(shí)別的特定腫瘤抗原（MAGE-A1和/或NY-ESO-1）。

這些數(shù)據(jù)表明，最初的先天性免疫激活成功轉(zhuǎn)化為全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

ONCOS-102結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

ONCOS-102是一種腺病毒，當(dāng)然經(jīng)基因修飾過，能夠選擇性地感染癌細(xì)胞并在其細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，已被證明能夠激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)。其作用機(jī)制分為三步：

（1）激活免疫系統(tǒng)：溶瘤病毒直接注射入腫瘤內(nèi)，感染癌細(xì)胞釋放癌癥特異性抗原；

（2）訓(xùn)練T細(xì)胞：抗原提呈細(xì)胞（APC）在淋巴結(jié)提呈特異性抗原，產(chǎn)生腫瘤特異性T細(xì)胞；

（3）攻擊癌癥：腫瘤特異性T細(xì)胞在體內(nèi)循環(huán)，識(shí)別病變部位殺死癌細(xì)胞。

在I期臨床研究中，ONCOS-102能夠同時(shí)誘導(dǎo)局部和全身先天性和適應(yīng)性免疫激活，這與臨床受益相關(guān)。

該研究的第二部分（Part 2）目前正在招募患者，將研究和評(píng)估更密集治療方案（12次瘤內(nèi)ONCOS-102注射）的安全性和有效性。

目前，ONCOS-102正被開發(fā)用于黑色素瘤、間皮瘤及其他難治性腫瘤的治療。

對(duì)PD1不響應(yīng)的實(shí)體瘤，或者經(jīng)PD1治療N年后又耐藥的實(shí)體瘤，經(jīng)瘤體內(nèi)注射這種腺病毒后，重新對(duì)PD1響應(yīng)，出現(xiàn)不低比例的臨床緩解，顯示了基因療法聯(lián)合免疫療法的強(qiáng)大威力。

瘤體僅注射三次ONCOS-102后，再用PD1單抗，就在這個(gè)難治性黑色素瘤群體中，觀察到了臨床緩解和完全緩解。

如果擴(kuò)大試驗(yàn)范圍，3次瘤內(nèi)注射提升到12次注射，能否讓患者更多受益？患者能否耐受？更多瘤種能否適用？這是研究的第二部分，引發(fā)全世界腫瘤界的持續(xù)關(guān)注。