本文首發(fā)自博雅干細胞
作者：同濟大學(xué) Dr.WANG
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
近日，發(fā)表在《J Crohns Colitis》上的研究顯示，間充質(zhì)干細胞治療克羅恩病肛周瘺是長期安全，治療效果可長達4年以上[1]。這可謂間充質(zhì)干細胞治療肛周瘺的一大進步性成就！
早在2016年發(fā)表于《Lancet》的最新研究表明，間充質(zhì)干細胞有助于對常規(guī)或生物治療無響應(yīng)的克羅恩病患者復(fù)雜肛瘺的治療。在紐約一項納入200多名患者的研究中，間充質(zhì)干細胞被添加至傳統(tǒng)的治療方法中，以幫助難治性復(fù)雜肛周瘺患者避免全身性免疫抑制或手術(shù)[2]。
2018年，歐盟委員會批準(zhǔn)了干細胞療法Alofisel（darvadstrocel，又稱Cx601）上市，用于瘺管對至少一種傳統(tǒng)或生物療法反應(yīng)不足的非活動性/輕度活動性腔內(nèi)克羅恩病成人患者復(fù)雜性肛周瘺的治療。
克羅恩病肛周瘺：尚無治愈方法
克羅恩病是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，肛周瘺是這種病可能發(fā)生的一種嚴(yán)重的、經(jīng)常持續(xù)的并發(fā)癥，與嚴(yán)重受損的生活質(zhì)量有關(guān)，可導(dǎo)致肛周腫痛、流膿、感染以及大便失禁，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
目前，克羅恩病患者肛周瘺的臨床治療選擇十分有限。雖然可以實現(xiàn)腔內(nèi)潰瘍的愈合，但肛周瘺的瘺管完全愈合是很困難的，并伴有多次復(fù)發(fā)，給廣大患者帶來無盡痛苦，且重癥患者遷延不愈，預(yù)后不良。
目前，克羅恩病尚無治愈方法?，F(xiàn)有治療目的是抑制這種較高的免疫反應(yīng)，從而達到臨床緩解和粘膜愈合。此外，針對克羅恩病肛周瘺的治療方式中，生物治療和瘺管引流與非切割治療的結(jié)合是比較普遍的治療方式，但成功率低，后期復(fù)發(fā)率很高。迄今為止，只有英夫利昔單抗和阿達木單抗在克羅恩患者肛周瘺的隨機對照試驗中被發(fā)現(xiàn)是有效的，但治愈率也僅達37%。因此，需要一種新的方法來治療克羅恩病肛周瘺，使更多的患者遠離病痛的折磨[3]。
為何選擇間充質(zhì)干細胞？
近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了干細胞在治療腸道疾病中的作用，它既能抑制炎癥，又能促進再生過程，這為克羅恩病的臨床治療提供了一個新的方向，同時也為克羅恩病肛周瘺管形成提供了新的治療思路。
間充質(zhì)干細胞是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞，能夠分化為骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織細胞，其主要來源于骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤、滑膜、循環(huán)系統(tǒng)、牙髓等組織。這些細胞可以調(diào)節(jié)炎癥，并具有抗凋亡和促血管生成的特性，這使得它們非常適合于慢性炎癥和相關(guān)組織損傷引起的疾病。
圖片來源：https://doi.org/10.1155/2019/8387350
間充質(zhì)干細胞具有調(diào)節(jié)免疫的能力，活化的間充質(zhì)干細胞可以分泌多種可溶性免疫調(diào)節(jié)因子。這些細胞因子和表面分子促進樹突狀細胞和巨噬細胞的分化，抑制T細胞增殖、成熟，促進T細胞凋亡，從而恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。間充質(zhì)干細胞除了具有抗炎作用外，還具有促進組織修復(fù)的功能, 一方面取決于間充質(zhì)干細胞的分化能力，另一方面與其調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。通過旁分泌生長因子刺激成纖維細胞和巨噬細胞向損傷組織遷移，促進血管生成，抑制細胞凋亡和纖維化[4]。
臨床效果顯著：改善患者的生存質(zhì)量
目前可獲得的最大的隨機雙盲安慰劑對照研究總結(jié)了克羅恩病肛周瘺患者的臨床數(shù)據(jù)，這些患者在7個歐洲國家和以色列共49家醫(yī)院分別接受了900萬單位異體間充質(zhì)干細胞治療。在第24周達到合并緩解的治療組患者比例明顯高于安慰劑組[5]。
另外，在2017年的研究中，研究人員招募了12例克羅恩病患者，開展了為期6個月的I期臨床試驗，目的是考察采用自體骨髓間充質(zhì)干細胞作為生物基質(zhì)是否可以用于肛瘺的治愈以及考察由于自體間充質(zhì)干細胞治療導(dǎo)致的與肛瘺治療無關(guān)的不良事件。
圖片來自文獻[6]
研究結(jié)果顯示，在治療進行了6個月后，12名患者中有10人(83%)完成了臨床治療，示蹤標(biāo)記顯示病灶處間充質(zhì)干細胞呈陽性，試驗中無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
結(jié)果表明，間充質(zhì)干細胞生物基質(zhì)可以有效的緩解克羅恩病導(dǎo)致的肛瘺，進一步的大規(guī)模臨床驗證試驗已經(jīng)計劃進行[6]。
展望
間充質(zhì)干細胞作為生物療法的一種，應(yīng)用于臨床各種疾病治療的相關(guān)研究已取得較大進步。已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞治療克羅恩病具有突出的、持久的功效，復(fù)發(fā)率低，且未曾發(fā)生相關(guān)不良事件。間充質(zhì)干細胞可以改善克羅恩病的自然病程、愈合受損腸道黏膜、恢復(fù)腸道正常功能、提高患者生存質(zhì)量。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進步，治療經(jīng)驗的豐富，將會有更多患者從中受益。
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