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CAR-T細(xì)胞療法揭開(kāi)治療血液腫瘤新序幕

 站在巨人肩上的CAR-T，治療肺癌未來(lái)可期

嵌合抗原受體（CAR）會(huì)將T細(xì)胞引導(dǎo)到表達(dá)靶標(biāo)抗原的細(xì)胞上，如果這些靶標(biāo)同時(shí)也表達(dá)在健康組織上，“天生近視”的CAR會(huì)出現(xiàn)定位失誤造成和健康組織結(jié)合，對(duì)健康組織誤殺而產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒副作用。因此不少研究通過(guò)基因工程改造CAR-T細(xì)胞，給CAR帶上眼鏡，讓其更準(zhǔn)確的識(shí)別表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)，“智能”清除腫瘤細(xì)胞。

眾多熱門靶標(biāo)比如HER2、EGFR中，我們?cè)诜伟┗颊咧杏^察到 EGFR 的高水平表達(dá)。利用這一特點(diǎn)，通過(guò)基因工程比如通過(guò)PiggyBac轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)[6、7]、synNotch基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)[8]等，改造具有EGFR 特異性CAR-T細(xì)胞，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞識(shí)別在部分癌細(xì)胞中表達(dá)的EGFRvIII，指揮T細(xì)胞消滅癌細(xì)胞。如果改造成功，EGFR高表達(dá)的患者可能將是第一波受益于CAR-T的患者。

細(xì)胞因子釋放綜合征CRS  是 CAR-T 細(xì)胞療法的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)，由 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)識(shí)別后激活并釋放細(xì)胞因子，而觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)。

早期識(shí)別毒性和及時(shí)干預(yù)，能夠有效降低CRS的毒副反應(yīng)。比如

使用托珠單抗能有效抑制CRS[ 9]；利用CRS 的分級(jí)方法，對(duì)不同分級(jí)患者進(jìn)行不同治療用藥管理[ 10]；監(jiān)測(cè)血清細(xì)胞因子水平等，選擇合適的抗凝劑和替代治療，控制 CRS 相關(guān)凝血病[11 ]等；

通過(guò)“實(shí)時(shí)”監(jiān)測(cè)CRS，為患者選擇合適的治療方案，控制 CRS 相關(guān)炎癥因子水平，提高 CAR-T 細(xì)胞治療的安全性。

肺癌細(xì)胞存在腫瘤免疫抑制微環(huán)境TME，作為防線盲目守衛(wèi) 肺癌細(xì)胞的安全。在CAR-T細(xì)胞靠近肺癌細(xì)胞的過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)、免疫抑制細(xì)胞、免疫抑制性受體等就像士兵，不斷與CAR-T細(xì)胞戰(zhàn)斗，消耗CAR-T細(xì)胞，大大降低其消滅腫瘤細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。[12]

降低TME對(duì)CAR-T 細(xì)胞的耗竭，讓CAR-T細(xì)胞更耐受，充分發(fā)揮其抗腫瘤作用。通過(guò)干擾TME中的抑制信號(hào)，Long 及其同事通過(guò)全反式視黃酸 (ATRA) 分子調(diào)節(jié)骨髓源性抑制細(xì)胞 MDSCs，以減少這些細(xì)胞對(duì) CAR T 細(xì)胞的抑制作用[13]；

還有一些研究側(cè)重于“武裝”增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞對(duì)抑制細(xì)胞的抵抗力。例如，通過(guò)功能重編，使CAR-T 細(xì)胞 轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)肥大細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 T regs、骨髓源性抑制細(xì)胞 MDSC 和 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM不太敏感的細(xì)胞[ 14、15 ]。