小分子治療數(shù)據(jù)的積累推動(dòng)了治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的發(fā)展
在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中，與小分子抑制劑（包括BTK和BCL-2）聯(lián)合使用的療效優(yōu)于一線標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)免疫療法的證據(jù)持續(xù)增多，從而使化學(xué)免疫治療離初始治療越來(lái)越遠(yuǎn)。其中一些藥物已觀察到深刻而持久的反應(yīng)，促使臨床醫(yī)生在1年或2年后停止治療。然而，尚不清楚哪些患者可以安全停止治療。越來(lái)越多地使用微小殘留疾病(MRD)作為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的預(yù)后標(biāo)記。試驗(yàn)證明，更有效的小分子抑制劑組合可取代化學(xué)免疫療法對(duì)于BTK抑制劑，只有RESONATE-2試驗(yàn)和ECOG E1912試驗(yàn)顯示總生存有改善。在RESONATE-2試驗(yàn)中，一線治療的老年CLL患者隨機(jī)接受ibrutinib (Imbruvica，伊布替尼)或痛可寧。接受ibrutinib（伊布替尼）治療的患者無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)于對(duì)照組。治療組的患者病情進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)也降低了88%。此外，在所有亞組都觀察到無(wú)進(jìn)展生存的改善。不管del(11q)狀況如何，接受ibrutinib（伊布替尼）治療的患者表現(xiàn)良好。相比之下，del(11q)突變患者如果接受化學(xué)免疫治療，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。在IGHV突變與未突變的患者中也觀察到類似結(jié)果，接受ibrutinib（伊布替尼）治療的患者無(wú)進(jìn)展生存明顯更好。ECOG E1912試驗(yàn)評(píng)估了ibrutinib（伊布替尼）/rituximab (Rituxan，利妥昔單抗)與FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)。無(wú)進(jìn)展生存和總生存在ibrutinib組也優(yōu)于FCR組。ELEVATE-TN是一項(xiàng)一線的3組隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估了阿卡替尼(Calquence，acalabrutinib)單藥治療與阿卡替尼聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗(Gazyva，obinutuzumab)還有奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合痛可寧(chlorambucil)的療效。有明顯的證據(jù)表明，基于阿卡替尼治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存有所改善。使用阿卡替尼聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗在24個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率為93%，阿卡替尼單藥治療為87%，奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合痛可寧為47%。盡管在這種情況下無(wú)進(jìn)展生存有改善的趨勢(shì)，但仍需要進(jìn)一步的隨訪。阿卡替尼和伊布替尼一樣，是持續(xù)性的，需要無(wú)限期的治療。對(duì)于奧濱尤妥珠單抗是否能增加阿卡替尼在一線治療的好處，存在一些爭(zhēng)議。BCL-2抑制劑
接下來(lái)討論BCL-2抑制劑，關(guān)于CLL14 (NCT02242942)，這是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估venetoclax (Venclexta，維奈托克)聯(lián)合obinutuzumab（奧濱尤妥珠單抗）與痛可寧(chlorambucil)聯(lián)合obinutuzumab（奧濱尤妥珠單抗）在先前未治療的CLL和共存疾病患者中的療效。該試驗(yàn)顯示，接受以維奈托克為基礎(chǔ)治療的患者比接受以痛可寧為基礎(chǔ)治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存有改善。在該試驗(yàn)中，研究人員還觀察到，3年的無(wú)進(jìn)展生存率在維奈托克組為81.9%，而在痛可寧組為49.5%。涉及這兩種小分子的聯(lián)合試驗(yàn)令人鼓舞。因?yàn)榻邮蹷TK抑制劑的患者沒(méi)有觀察到深度緩解，服用超過(guò)一年后仍能夠測(cè)量到疾病。在MD安德森的一項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估在高危慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)患者中添加venetoclax（維奈托克）和 ibrutinib（伊布替尼）的療效，但仍然能測(cè)量到疾病。在試驗(yàn)中，MRD（微小殘留疾?。┺D(zhuǎn)陰率表明，22名接受12個(gè)月聯(lián)合治療的患者，68%的患者在骨髓中實(shí)現(xiàn)了檢測(cè)不到MRD的狀態(tài)。這兩種藥物在臨床上是互補(bǔ)的，venetoclax（維奈托克）能有效清除疾病的血液和骨髓，而ibrutinib（伊布替尼）則能有效縮小淋巴結(jié)。體外數(shù)據(jù)也顯示了兩者之間的協(xié)同作用。CAPTIVATE試驗(yàn)的結(jié)果(NCT02910583)也支持ibrutinib（依魯替尼）和venetoclax（維奈托克）的聯(lián)合使用。該試驗(yàn)評(píng)估了MRD（微小殘留疾?。┲笇?dǎo)下的初治CLL或SLL患者的停藥和固定療程治療。在骨髓中，72%的患者在聯(lián)合治療12個(gè)月后檢測(cè)不到的MRD。https://www.targetedonc.com/view/mounting-data-for-small-molecule-therapies-in-cll-push-chemoimmunotherapy-further-from-the-frontline
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