當(dāng)前，盡管醫(yī)療不斷進(jìn)步，但食管癌的5年生存仍不佳，現(xiàn)有的新輔助放化療一個(gè)重大缺陷，是術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，亟需兼顧療效和安全性的新方案。
2022年6月，發(fā)表在《Front Immunol》的一項(xiàng)單臂研究顯示，對(duì)于可切除食管鱗癌患者新輔助治療，帕博利珠單抗+化療值得期待。
在全球，食管癌（EC）是第七常見癌癥相關(guān)死亡。在中國，食管癌是第六常見惡性腫瘤，主要亞型是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）。晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者的中位總生存期（OS）極低。僅接受手術(shù)的患者，OS率較以往有所提高；盡管如此，5年生存率仍不超過50%。
根據(jù)目前的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，對(duì)于T2-4aNxM0可切除食管鱗癌患者，推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療是包括新輔助放化療在內(nèi)的多學(xué)科治療。一項(xiàng)現(xiàn)代隨機(jī)臨床研究CROSS研究，結(jié)果顯示，在多學(xué)科和僅手術(shù)隊(duì)列中，OS分別為48.6和24.0個(gè)月。然而，這種治療的主要局限性可能是術(shù)后的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（包括肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，隨著對(duì)食管癌腫瘤生物學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)一步了解，正在探索兼顧療效和安全性的新方法。
在這方面，目前對(duì)靶向腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)免疫細(xì)胞的治療，引起了學(xué)者們的興趣。多項(xiàng)臨床研究評(píng)估了程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑。在KEYNOTE-181研究中，評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗vs化療二線治療晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）食管癌。結(jié)果顯示，PD-L1綜合陽性評(píng)分（CPS）≥10的患者，帕博利珠單抗組和化療組的12個(gè)月OS率分別為43%和20%。
在KEYNOTE-590研究中，評(píng)估了帕博利珠單抗+化療vs化療一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性食管癌。結(jié)果顯示，與化療相比，化療-免疫治療12個(gè)月的生存率更高（51% vs 38%）。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新輔助治療中，PD-1抑制劑產(chǎn)生了優(yōu)異的效果。在NCT02716038研究、NADIM研究和本論文研究人員最近開展的一研究中，對(duì)于可切除NSCLC，新輔助化療-免疫治療報(bào)告了令人鼓舞的病理應(yīng)答數(shù)據(jù)，MPR分別為57%、83%、50%，pCR分別為33%、63%、30%。
發(fā)表在《Front Immunol》的該項(xiàng)單臂研究，評(píng)估了可切除食管鱗癌患者中，新輔助帕博利珠單抗+化療的有效性和安全性。
本研究納入臨床分期為II-IVA期的食管鱗癌患者，這些患者在完成帕博利珠單抗（200mg）聯(lián)合常規(guī)化療方案（3個(gè)周期）治療后4~6周接受手術(shù)。本研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為該聯(lián)合治療的安全性和有效性。
2019年4月~2020年8月，共納入18名患者（包括14名男性），其中13名患者進(jìn)行了手術(shù)治療。
術(shù)后病理顯示，9例（9/13，69.2%）主要病理學(xué)緩解（MPR），6例（6/13，46.2%）達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR）。
5名患者（5/18，27.8%）發(fā)生3～4級(jí)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（AEs）。在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2022年3月25日），最短隨訪時(shí)間為17.8個(gè)月。
預(yù)處理標(biāo)本中PD-L1表達(dá)與殘余活腫瘤（RVT）百分比無顯著相關(guān)性（r=-0.55，P=0.08）。治療前后標(biāo)本中CD68+巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與RVT弱相關(guān)（r=0.71；P=0.07），而術(shù)后叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3陽性（Foxp3）+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比值與RVT正相關(guān)（r=0.84，P=0.03）。
因此，食管鱗癌新輔助免疫治療聯(lián)合化療，與高病理學(xué)緩解和腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫效應(yīng)更佳相關(guān)。該方案毒性可接受且療效良好，這為其在隨機(jī)臨床研究（RCTs）中進(jìn)一步評(píng)估，提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。
PALACE-1研究評(píng)估了免疫治療聯(lián)合放化療新輔助治療可切除食管癌。與PALACE-1研究不同，上述研究首次報(bào)道了新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于食管癌。該研究盡管樣本量較小，但進(jìn)行了重要觀察。同時(shí)，該項(xiàng)研究首次報(bào)道食管鱗癌新輔助化療-免疫治療的OS，除1例患者（4個(gè)月）失訪和死亡（4.1個(gè)月）外，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為29.9個(gè)月，最短為17.8個(gè)月。1年的OS率與既往研究相似。
首先，pCR率46.2%很高，與CROSS研究（ESCC中，49%）和NEOCRTEC 5010 RCT（43.2%）中觀察到的放化療的pCR率沒有差異。研究人員想證明兩名術(shù)后出現(xiàn)中重度非典型增生的患者可確定為pCR。這種病理學(xué)應(yīng)答水平，在既往新輔助單獨(dú)化療的研究中沒有觀察到，其pCR通常低于20%（12.8%）。
此外，最近的一項(xiàng)回顧性研究，在食管鱗癌新輔助環(huán)境中進(jìn)行了兩個(gè)周期化療聯(lián)合免疫治療，結(jié)果顯示pCR為22.2%～35.3%，低于上述研究中的pCR。據(jù)推測(cè)，新輔助治療的周期可能會(huì)影響療效，這值得進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，在食管癌和許多其他癌癥中，已經(jīng)證實(shí)高pCR和MPR可轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)，并延長(zhǎng)中位無病生存期（DFS）。為了驗(yàn)證食管鱗癌新輔助化療-免疫治療的DFS和OS獲益，可以在該患者群體中進(jìn)一步探索該方案。
此外，在本研究中，對(duì)于無靶病變的患者，RICIST1.1系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)僅包括CR、PD、非CR/非PD，這使得難以獲得ORR值。因此，RICIST1.1系統(tǒng)在評(píng)估食管鱗癌新輔助免疫化療療效方面的準(zhǔn)確性，需要進(jìn)一步探索。
研究人員還評(píng)估了該方案的安全性。在上述研究中，18名患者中只有5名（27.8%）發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件。與PALACE-1研究（65%）和NADIM研究（30%）相比，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率似乎可以接受。此外，新輔助帕博利珠單抗治療并未延遲手術(shù)計(jì)劃。發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，包括甲狀腺功能減退和腎上腺功能減退，通過補(bǔ)充治療得到緩解，無需延遲手術(shù)。
RVT與免疫參數(shù)之間的相關(guān)性，研究人員興趣頗濃。在TME中，腫瘤細(xì)胞、血管、免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞同時(shí)存在，大量的免疫細(xì)胞活性可能是階段和環(huán)境依賴性。巨噬細(xì)胞是TME的關(guān)鍵組成部分。作為抗原識(shí)別和遞呈的主要細(xì)胞，分泌TNF-α、白細(xì)胞介素-1β和其他細(xì)胞因子，并影響T細(xì)胞應(yīng)答的大小和類型。研究表明，巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)高與OS較差相關(guān)，這一結(jié)論也可能解釋了RVT與治療前后病理組織中CD68表達(dá)變化之間的正相關(guān)性。因此，CD68表達(dá)可能預(yù)示著對(duì)免疫治療應(yīng)答不佳，這需要進(jìn)一步研究。
免疫抑制細(xì)胞[即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg，F(xiàn)oxp3+T）]是TME中浸潤(rùn)性CD4+T細(xì)胞的一部分，其顯著抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，并可能與T細(xì)胞功能障礙相關(guān)。在其他轉(zhuǎn)化研究中，非小細(xì)胞肺癌TME中的Foxp3+T細(xì)胞與OS不佳相關(guān)，在上述研究中，治療后Foxp3+T細(xì)胞/（CD4+T細(xì)胞）比例與RVT之間被證實(shí)存在正相關(guān)性，表明治療后Foxp3+T細(xì)胞/（CD4+T細(xì)胞）比例具有預(yù)后預(yù)測(cè)作用。其他T細(xì)胞計(jì)數(shù)與RVT之間未發(fā)現(xiàn)直接相關(guān)性。這些結(jié)果可能歸因于免疫治療的時(shí)間和空間異質(zhì)性。
TME中的TGF-β1、TNF-α和其他細(xì)胞因子也在調(diào)節(jié)免疫治療應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在這些細(xì)胞因子中，免疫調(diào)節(jié)性 TGF-β1抑制B細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，并拮抗TNF-α的生物效應(yīng)。在其他研究中，據(jù)報(bào)道，TGF-β信號(hào)可能通過限制T細(xì)胞在TME中的運(yùn)動(dòng)，來抵消抗腫瘤免疫。研究人員猜測(cè)TGF-β的增加可能預(yù)示著病理學(xué)應(yīng)答不佳。研究結(jié)果支持了這一假設(shè)，即TGF-β1表達(dá)的變化與RVT呈正相關(guān)。由于本研究樣本量小，所以可能難以全面分析TNF-α、TGF-β1和RVT之間的相關(guān)性，因此需要進(jìn)一步研究。
總之，對(duì)于食管鱗癌患者，化療-免疫治療新輔助治療安全可行，pCR和MPR極高，對(duì)TME有明顯影響。應(yīng)對(duì)這一治療模式進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照研究和轉(zhuǎn)化研究。
（選題審校：姜丹 編輯：常路）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Front Immunol. 2022 Jun 2;13:849984.
Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35720388/
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