特發(fā)性肺纖維化預(yù)后差，死亡率高，從確診到死亡僅為2～5年，且尚無能逆轉(zhuǎn)或阻止病情進(jìn)展的特效藥。盡管指南推薦所有特發(fā)性肺纖維化患者進(jìn)行抗酸治療，但證據(jù)并沒那么靠譜。2021年2月，發(fā)表在《Chest》的一項在英國人群中進(jìn)行的大規(guī)模隊列研究，再次探究了質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療特發(fā)性肺纖維化的有效性。
特發(fā)性肺纖維化是一種罕見、慢性、不可逆的纖維化性肺疾病，其特征是肺實質(zhì)進(jìn)行性瘢痕形成和肺功能惡化。盡管特發(fā)性肺纖維化治療取得了新進(jìn)展，但預(yù)后仍不良。確診后的中位生存期僅為2～5年。
胃食管反流?。℅ERD）是特發(fā)性肺纖維化的一種常見合并癥。由GERD引起的微呼吸，可能加速特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展。研究者們開始探索GERD的治療藥物，包括抗酸治療，如PPI，或是特發(fā)性肺纖維化的潛在治療選擇。
既往研究設(shè)置的健康結(jié)局包括咳嗽頻率、肺功能和死亡率。但是，評估抗酸治療與特發(fā)性肺纖維化患者死亡率相關(guān)性的觀察性研究，結(jié)果相差甚大，從風(fēng)險降低50%到根本無相關(guān)性。盡管結(jié)論不一，目前國際特發(fā)性肺纖維化治療指南都有條件地建議，所有特發(fā)性肺纖維化患者都要進(jìn)行抗酸治療，無論是否存在GERD。
既往研究的局限性包括樣本量小、隨訪時間短和時間偏倚，需要進(jìn)行更大規(guī)模、更高質(zhì)量的觀察性研究，以評估在真實世界中抗酸治療用于特發(fā)性肺纖維化的作用。
發(fā)表在《Chest》的一項大規(guī)?；谌巳旱年犃醒芯浚谟奶匕l(fā)性肺纖維化患者中探究了使用PPI是否與全因死亡率、呼吸相關(guān)死亡率和呼吸相關(guān)住院率降低相關(guān)。
使用英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈，確定了2003～2016年診斷為特發(fā)性肺纖維化的患者。采用了流行的新使用者隊列設(shè)計，使用時間-條件傾向評分，將使用PPI的患者與非使用者進(jìn)行配對，并隨訪至死亡或觀察結(jié)束。
Cox模型用于估計死亡和呼吸相關(guān)住院的風(fēng)險比（HR）和95%CIs，通過逆概率加權(quán)校正信息審查。
在特發(fā)性肺纖維化患者隊列中，1852名PPI使用者與1852名非使用者匹配，中位生存期為2.8年（死亡率，26.7/100/年）。
與未使用PPI相比，PPI使用者的全因死亡率HR為1.07（95%CI，0.94～1.22）。呼吸相關(guān)死亡率的HR為1.10（95%CI，0.94～1.28），呼吸相關(guān)住院率的HR為1.00（95%CI，0.86～1.16）。
因此，這項在真實世界臨床實踐中進(jìn)行的大型研究表明，PPI與特發(fā)性肺纖維化患者的死亡率或住院率降低不相關(guān)，這項研究的設(shè)計避免了既往研究中時間相關(guān)偏倚的影響。PPI治療特發(fā)性肺纖維化或并非像一些研究和指南中有條件推薦的那樣有獲益。
關(guān)于抗酸治療用于特發(fā)性肺纖維化的潛在有效性，爭論仍在進(jìn)行中。國際特發(fā)性肺纖維化治療指南雖支持抗酸治療，但證據(jù)尚不確定，許多研究人員呼吁進(jìn)行有說服力的隨機對照試驗。
最近在英國進(jìn)行的一項探究45名特發(fā)性肺纖維化患者咳嗽頻率的先導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑耐受性良好。既往觀察性研究報道，特發(fā)性肺纖維化患者使用PPI的生存率從升高50%到?jīng)]有相關(guān)性。結(jié)果有益的一個解釋是，抗酸性治療，如PPI，可減少酸性微呼吸，這可能有助于減緩特發(fā)性肺纖維化的進(jìn)展。然而，一項系統(tǒng)評價表明，死亡率的顯著降低受到恒定時間偏倚的影響，這導(dǎo)致了高度有益結(jié)果的出現(xiàn)。
該研究的最大特點在于通過目前普遍應(yīng)用的新使用者設(shè)計，克服了時間偏倚。相互配對的PPI使用者和非使用者特發(fā)性肺纖維化病程和其他特征相似，使得混雜因素最小化。PPI使用者在配對時開始使用PPI，同一時間，PPI非使用者可以使用PPI但未使用。因此，該設(shè)計可用于無陽性對照組的情況。此外，使用來自于基于人群的大型初級醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，可識別出隨訪期足夠長的大數(shù)量級特發(fā)性肺纖維化患者，從而使研究人員進(jìn)行更精準(zhǔn)地評估。
總之，PPI用于治療特發(fā)性肺纖維化，可能不像一些研究和指南所推薦的那樣有益，不能提高生存率、降低住院率。
（選題審校：應(yīng)穎秋 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Chest. 2021 Feb;159(2):673-682. doi: 10.1016/j.chest.2020.08.2080.
Effectiveness of Proton Pump Inhibitors in Idiopathic Pulmonary Fibrosis A Population-Based Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32882251/
