▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
MYC基因突變是人類癌癥中最常出現(xiàn)的基因突變之一 ，它不但能夠?qū)е抡＜?xì)胞的癌變，而且會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)免疫反應(yīng)的逃逸。然而，Myc蛋白也是著名的“不可成藥”靶點(diǎn) ，目前還沒(méi)有靶向療法獲得批準(zhǔn)。日前，Nature Reviews Clinical Oncology詳述了靶向這一“不可成藥”靶點(diǎn)的多種策略。
MYC基因——腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸的總調(diào)節(jié)因子
在70~80%的腫瘤中，都會(huì)出現(xiàn)Myc蛋白的過(guò)度表達(dá)。導(dǎo)致該信號(hào)通路激活的機(jī)制有很多 ，有的是因?yàn)?em>MYC基因發(fā)生變異，導(dǎo)致Myc表達(dá)提高；還有一些是因?yàn)镸yc蛋白在轉(zhuǎn)譯后，蛋白穩(wěn)定性得到提升。研究顯示Myc在過(guò)度表達(dá)后，能以多種方式誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。早期的觀點(diǎn)認(rèn)為它能調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞代謝，促進(jìn)細(xì)胞的迅速增殖。而科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)，Myc蛋白還能改變腫瘤的微環(huán)境。例如，它可以影響內(nèi)皮細(xì)胞和血管增生，為腫瘤提供更多養(yǎng)分。更有意思的是，Myc蛋白還能影響多種免疫檢查點(diǎn)蛋白的水平。比如Myc能夠上調(diào)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的表達(dá)，而這能抑制腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的活性。另外一些研究發(fā)現(xiàn)它還能夠上調(diào)CD47。如果癌細(xì)胞表面的CD47水平升高，就能阻止巨噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬。 ▲Myc調(diào)節(jié)腫瘤免疫逃逸的多種機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
正因?yàn)镸yc過(guò)度表達(dá)在腫瘤增殖和免疫逃逸方面的重要作用，抑制Myc活性成為抗癌療法開(kāi)發(fā)的重要方向。研究顯示，Myc過(guò)度表達(dá)的腫瘤會(huì)對(duì)Myc產(chǎn)生依賴性。這意味著如果抑制Myc活性，可導(dǎo)致持久的腫瘤縮小。在肺癌的小鼠模型中，表達(dá)抑制Myc功能的顯性負(fù)性（dominant negative） Myc突變體（Omomyc）就能夠迅速導(dǎo)致腫瘤縮小。而且，抑制Myc也能改變腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在抑制Myc活性一周內(nèi)，先天免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫效應(yīng)細(xì)胞（包括CD4陽(yáng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞）就會(huì)被募集到腫瘤的附近。然而靶向Myc蛋白并不容易，它是個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，與MAX蛋白形成二聚體，然后與DNA結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)。Myc不但缺乏典型的活性口袋，而且在有些情況下沒(méi)有固定的構(gòu)象，因此很難被小分子藥物靶向。不過(guò)，近年來(lái)科學(xué)家們已經(jīng)從多個(gè)方向，探索靶向Myc的方法。
▲靶向Myc的不同策略（圖片來(lái)源：參考資料[1]）由于Myc與MAX蛋白形成二聚體是它們與DNA結(jié)合的關(guān)鍵，因此阻斷Myc與MAX蛋白的結(jié)合，就可以抑制復(fù)合體介導(dǎo)的基因表達(dá)。比如，前面提到的Omomyc就使用這一策略，并且在臨床前模型中取得成功。目前，Peptomyc公司正基于Omomyc的作用原理，開(kāi)發(fā)多肽類藥物。這些多肽能夠穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，并阻斷Myc與MAX蛋白的結(jié)合。該公司的候選療法已經(jīng)在今年5月完成1/2期臨床試驗(yàn)的首例患者給藥。此外還有多家公司在開(kāi)發(fā)阻斷Myc和MAX蛋白結(jié)合的小分子藥物，其中包括MycRX公司和中國(guó)的開(kāi)拓藥業(yè)。▲部分開(kāi)發(fā)Myc靶向療法的公司和它們的研發(fā)策略（信息來(lái)源：公開(kāi)資料，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）
從基因或者mRNA角度入手，可以抑制Myc蛋白的表達(dá)水平，從而抑制它的功能。在這個(gè)方向，目前的策略包括靶向抑制MYC基因的轉(zhuǎn)錄，降低編碼Myc的mRNA水平，以及靶向調(diào)節(jié)Myc表達(dá)的上游基因。比如，Ionis Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的靶向IRAF的反義寡核苷酸（ASO）療法通過(guò)降低IRAF的水平，間接降低Myc的表達(dá)。這款候選療法已經(jīng)進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)，治療多發(fā)性骨髓瘤。該公司還與麻省理工學(xué)院的研究人員合作，開(kāi)發(fā)了直接靶向Myc的ASO療法。Biogenera公司在開(kāi)發(fā)一款直接靶向DNA的寡核苷酸藥物，它與DNA鏈結(jié)合后，可直接抑制MYC基因轉(zhuǎn)錄生成mRNA。▲B(niǎo)iogenera公司寡核苷酸藥物的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Biogenera公司官網(wǎng)）靶向蛋白降解藥物的一端與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，另一端募集為蛋白添加泛素“標(biāo)簽”的E3泛素連接酶，從而給靶點(diǎn)蛋白打上泛素“標(biāo)簽”。被泛素標(biāo)記的蛋白會(huì)被運(yùn)送到細(xì)胞的“垃圾回收站”蛋白酶體中降解。這一系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)是蛋白降解劑不需要與靶點(diǎn)蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合，只需要把它和E3泛素連接酶“拉”到一起。因此，它也成為靶向Myc這類“不可成藥”蛋白的有力工具。目前，Arvinas公司正在開(kāi)發(fā)靶向Myc的蛋白降解劑。開(kāi)拓藥業(yè)也在開(kāi)發(fā)一款Myc蛋白降解劑。前面說(shuō)過(guò)，在Myc過(guò)度表達(dá)的腫瘤中，腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)Myc產(chǎn)生依賴性。因此，靶向Myc下游的靶點(diǎn)可能在MYC基因擴(kuò)增的癌癥患者中更為有效。Kronos Bio公司開(kāi)發(fā)的CDK9抑制劑就是一例。CDK9是Myc下游的一個(gè)關(guān)鍵性輔因子（cofactor）。這款CDK9抑制劑已經(jīng)在Myc驅(qū)動(dòng)的急性髓系白血病（AML），三陰性乳腺癌和肺癌動(dòng)物模型中表現(xiàn)出良好的活性。它目前在1/2期臨床試驗(yàn)中用于治療Myc依賴性實(shí)體瘤患者。▲抑制CDK9可以擾亂Myc的致癌信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)（圖片來(lái)源：Kronos Bio公司官網(wǎng)）
CDK蛋白以外，表觀遺傳學(xué)因子和其它轉(zhuǎn)錄因子也可能與Myc產(chǎn)生合成致死的作用。作者預(yù)計(jì)，未來(lái)對(duì)Myc高表達(dá)癌癥患者的分析可以幫助選擇靶向Myc作用不同方面的創(chuàng)新療法。比如，攜帶MYC基因擴(kuò)增的患者可能更適合使用Myc直接抑制劑；而富集MYC合成致死靶點(diǎn)的患者可接受靶向這些靶點(diǎn)的療法；靶向Myc的療法也可以與免疫療法聯(lián)用，提高“冷”腫瘤對(duì)免疫療法的敏感性。 ▲Myc驅(qū)動(dòng)癌癥的精準(zhǔn)治療策略（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
最后，作者總結(jié)道，Myc是一個(gè)尤其令人興奮的靶點(diǎn)，它不但促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。過(guò)去幾年來(lái)對(duì)Myc調(diào)控的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在過(guò)程，宿主免疫反應(yīng)與血管增生機(jī)制的進(jìn)一步理解具有重要應(yīng)用價(jià)值。它們有望讓研發(fā)人員開(kāi)發(fā)出靶向Myc的創(chuàng)新療法。參考資料：
[1] Dhanasekaran et al., (2021). The MYC oncogene — the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00549-2
[2] Myc Proto Oncogene Protein Pipeline Review, H2 2020 - ResearchAndMarkets.com. Retrieved September 23, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210329005441/en/Myc-Proto-Oncogene-Protein-Pipeline-Review-H2-2020---ResearchAndMarkets.com
[3] Kronos Bio Virtual R&D Day. Retrieved September 23, 2021, from https://ir.kronosbio.com/static-files/d480db44-ec64-4e64-ab50-be8688f3a32a
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