編譯：元，編輯：小菌菌、江舜堯。
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導(dǎo)讀炎癥性腸病，簡稱IBD，是一種特殊的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病（Crohn’s disease；CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis；UC）。IBD是消化科常見病，其發(fā)病機制復(fù)雜，通過微生物代謝組學(xué)研究，越來越多的研究表明腸道菌代謝物是導(dǎo)致宿主發(fā)病的重要原因，有望通過調(diào)整腸道微生物群及代謝物來治療IBD，作者以Sinha等研究為例，從轉(zhuǎn)錄組學(xué)與菌群功能、菌群代謝物與宿主、菌群代謝物與臨床應(yīng)用三個角度客觀地論述了該法的優(yōu)劣，并指出在臨床治療上應(yīng)該慎重。
原名：IBD Microbial Metabolome: The Good, Bad, and Unknown
譯名：炎性腸病（IBD）微生物代謝組學(xué)：優(yōu)劣與未知
期刊：Trends Endocrinol Metab（trends inendocrinology and metabolism）
IF：9.777
發(fā)表時間：2020年5月23日
通訊作者：Eugene B. Chang
作者單位：美國芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)系
胃腸道（GI）是億萬微生物的家園，這些微生物通過進化適應(yīng)不同的微環(huán)境。在胃腸道內(nèi)，微生物衍生的代謝物是宿主與微生物相互作用的關(guān)鍵組分，并已被證明對諸如II型糖尿?。?/span>T2DM）和炎癥性腸?。?/span>IBD）等代謝疾病有影響。IBD包括一組胃腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。?/span>CD），并且與腸道代謝物譜和微生物群落失衡（生態(tài)失調(diào)）的變化有關(guān)。微生物組衍生的化合物在整體人類健康和疾病中具有潛在的作用，腸道微生物組代謝組的功能是一個有待被充分研究的領(lǐng)域。Sinha等研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群形成代謝組，可直接影響宿主生理，并指出，在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者回腸儲袋肛管吻合術(shù)（IPAA）中，瘤球菌科（Ruminococcaceae）和繼發(fā)性膽汁酸（SBAs）水平的降低會促使?jié)冃越Y(jié)腸炎（UC）的發(fā)生，提高了使用SBAs作為預(yù)防措施的可能性。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和標記基因分析評價微生物群落功能
基于16S rRNA的測序技術(shù)，對健康和患病個體的微生物種群的進行比較分析是較為普遍的研究方法，但這樣的研究存在潛在的誤導(dǎo)性。原因有很多，包括對基于分類學(xué)的推斷出的微生物功能，微生物在群落中存在時的復(fù)雜和流動的相互作用，以及這些因素在個體宿主環(huán)境中的影響。然而，必須應(yīng)對這些挑戰(zhàn)和局限，以便獲取更廣的視野，實現(xiàn)更好的揭示和治療像IBD一類的復(fù)雜的免疫失調(diào)疾病。在這方面，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)，通過非靶向和靶向代謝組學(xué)來分析腸道微生物群落，是一種可以提供有關(guān)群落功能及其對宿主影響的大量信息的典型方法（圖1B，C）。Sinha等人最近的研究使用了這種方法。并報道與使用IPAA進行全結(jié)腸切除術(shù)的家族性腺瘤性息肉?。?/span>FAP）患者相比，UC患者的原發(fā)性膽汁酸（PBAs）向SBAs的轉(zhuǎn)化降低。這種手術(shù)切除病變腸道，并創(chuàng)建肛門袋或“偽直腸”。有近半的UC患者出現(xiàn)“儲袋炎”，但在FAP患者中很少發(fā)生（圖1A）。UC儲袋炎的病因發(fā)病機制尚不清楚，很可能與UC獨有的宿主和微生物過程有關(guān)。膽汁酸在脂質(zhì)的消化和吸收、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，甚至在調(diào)節(jié)特定的細胞核和G蛋白偶聯(lián)二磷酸激素受體中起著至關(guān)重要的作用。Sinha等人在其研究中推測，與非炎癥對照組FAP相比，是SBAs的減少引起了UC儲袋患者的粘膜炎癥增加。從鳥槍法宏基因組學(xué)和元轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，FAP儲袋患者相比，UC儲袋患者中瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和bai操縱子水平顯著降低，而bai操縱子負責通過7-α-脫羥酸化途徑將PBA轉(zhuǎn)化為SBA。在鏡檢中，通過量化PBA到SBA的轉(zhuǎn)化來證實FAP儲袋患者糞便中bai操縱子活性增加，UC儲袋患者中的酶促功能喪失通過降低脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）的水平導(dǎo)致炎癥加劇。
圖1 利用轉(zhuǎn)錄組和代謝組學(xué)研究回腸J型儲袋中的微生物群落功能。
腸道微生物代謝物及其對宿主的影響
腸道微生物已被證實可通過代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化而影響宿主的許多生理過程，例如免疫系統(tǒng)激活/抑制，新陳代謝和器官功能（例如，肝，腎，腦）。然而，由于化合物結(jié)構(gòu)和環(huán)境相關(guān)的代謝物修飾過程（如脫羥基，脫水，水解）復(fù)雜多樣，代謝組學(xué)仍然是一個具有挑戰(zhàn)性且尚未得到充分研究的領(lǐng)域。Sinha等采用靶向比較代謝組學(xué)來量化膽汁酸代謝產(chǎn)物亞類的變化(圖1C)。他們發(fā)現(xiàn)UC和FAP儲袋患者之間膽汁酸含量的變化與轉(zhuǎn)錄組結(jié)果一致。與FAP儲袋患者糞便相比，UC患者中鵝脫氧膽酸（CDCA）的濃度顯著升高，而SBAs、 DCA和LCA的水平顯著降低。推測可能是微生物群落中的bai操縱子功能的降低導(dǎo)致PBA到SBA的轉(zhuǎn)化減少和炎癥的增加。多重小鼠模型（硫酸葡聚糖硫酸鈉（DSS）、Tgr5-/- 、BALB / c、Rag2-/-、嵌合模型）支持這一觀點，其中經(jīng)DCA 或 LCA治療后結(jié)腸炎癥狀得到緩解。他們在將SBAs重新引入菌群后發(fā)現(xiàn)炎癥降低，并證明這是通過G蛋白偶聯(lián)受體TGR5的識別和標記而發(fā)生的。通過靶向代謝組學(xué)研究利用已知的途徑來更好地分析整個微生物群落功能及其對宿主的影響。但在腸道常規(guī)分析中優(yōu)先考慮非靶向代謝物的作用也非常重要（圖1C）。在過去的十年中，用于非靶向分析的方法和技術(shù)得到了優(yōu)化，包括通過多級質(zhì)譜（MSn）進行子類分配，增加了數(shù)據(jù)庫生成以及比較分析免費軟件的可用性從微生物代謝物到藥物
通過研究微生物群落中功能喪失或獲得的機制，可以利用內(nèi)源性代謝物來重建患者的健康。膽汁酸曾被批準為疾病治療藥物（例如熊去氧膽酸，UDCA）。Sinha等是最早提出用DCA / LCA治療以減輕炎癥的團隊之一，但他們的研究存在一定的局限性，不能給出完全解釋。在考慮將DCA / LCA用于人體臨床試驗之前，應(yīng)先測試了幾種動物模型；由于沒有報道于SBA和瘤胃球菌菌素下降的結(jié)果，因此未在人UC儲袋患者中建立因果關(guān)系。目前尚不清楚DCA / LCA水平降低是黏膜炎癥增加的原因還是結(jié)果。長期患者的縱向采樣將闡明新形成的J儲袋中SBA水平的降低是否是發(fā)生儲袋炎的關(guān)鍵因素。此外，越來越多的人認識到，大多數(shù)UC儲袋患者有一定程度的黏膜免疫激活和炎癥(即使無癥狀)，這可能影響微生物組的組成和功能。相比之下，FAP儲袋中粘膜炎的發(fā)生率要低得多，這增加了兩類患者組間儲袋菌群差異被觀察到的可能性，并因此懷疑FAP儲袋患者是否是合適的對照。這突顯了縱向研究的重要性， UC患者可作為自己的對照，發(fā)現(xiàn)與臨床相關(guān)的結(jié)果，即持續(xù)健康和儲袋炎的發(fā)展。Sinha等人現(xiàn)提出對SBAs進行干預(yù)，但如果UC儲袋患者的報道差異是儲袋炎的后果而不是誘因，則可能沒有實際意義。此外，由于許多報道表明SBAs可能引起粘膜炎癥，促進結(jié)腸癌和損害DNA修復(fù)，尚不清楚UC袋的回腸粘膜如何或是否適合于慢性SBA內(nèi)源性代謝物治療疾病而SBA本身可能會產(chǎn)生負面后果，因此該建議還需要進一步的思考。用內(nèi)源性代謝物治療疾病具有前景、邏輯性和明顯的優(yōu)勢。但使用這類物質(zhì)作為治療藥物需要慎重，以確定明確的適應(yīng)癥和療效，而且它們可能在安全性和靶向效應(yīng)方面存在不足。
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