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探秘基因組中的“暗物質(zhì)”

伊麗莎白·潘尼斯

以前看來這是很簡(jiǎn)單的事情。DNA告訴身體怎樣合成蛋白質(zhì)，而指令就包含在組成DNA的基因中。DNA的化學(xué)近親RNA則作為分子信使，將指令攜帶到細(xì)胞的蛋白質(zhì)工廠，并將它們落實(shí)到行動(dòng)上?；蜷g則有大量的“垃圾DNA”，它們支離破碎，毫無用處，而且變化很少。

這種看法已經(jīng)過時(shí)了。事實(shí)上，基因的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜得令人吃驚的過程，這個(gè)過程被各種各樣的調(diào)節(jié)DNA所支配，而這些調(diào)節(jié)DNA可能就深藏于大量所謂的“垃圾DNA”中。RNA也遠(yuǎn)非只是卑微的信使，各種形狀和大小的RNA事實(shí)上都是基因組運(yùn)作中的重要參與者。此外，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到被稱為表觀遺傳因子的化學(xué)修飾的廣泛作用，這種修飾能在不改變DNA序列本身的情況下影響下一代生物的基因組。

“暗基因組”的范圍浮出水面是在2001年，人類基因組被公布的時(shí)候?？茖W(xué)家們先前預(yù)計(jì)人類DNA的30億個(gè)堿基對(duì)中有多達(dá)100,000個(gè)基因；可他們驚訝地發(fā)現(xiàn)只有不到35,000個(gè)。（目前的數(shù)目是21,000。）編碼蛋白質(zhì)的部分僅占總基因組的1.5%。那么，其余的DNA真的只是垃圾嗎？

2002年，小鼠的基因組破譯結(jié)果表明，實(shí)際情況可能不那么簡(jiǎn)單。小鼠和人類不僅有很多同樣的基因，也有大量同樣的非編碼DNA。從小鼠和人的進(jìn)化分道揚(yáng)鑣開始直到今天的7500萬年里，這些區(qū)域都很保守，說明它們對(duì)生物的生存至關(guān)重要。

美國(guó)加州核桃溪市聯(lián)合基因組研究所的愛德華·魯賓（Edward Rubin）和萊恩·彭納基奧（Len Pennacchio）及他們的同事通過檢測(cè)一些這類保守的DNA在轉(zhuǎn)基因小鼠胚胎中的功能，斷定它們幫助調(diào)控基因，有時(shí)甚至在比較遠(yuǎn)的地方發(fā)揮調(diào)控功能。這個(gè)組及其他研究組的研究表明，非編碼區(qū)分布著比預(yù)想多得多的調(diào)節(jié)DNA。

進(jìn)一步證實(shí)非編碼DNA重要性的證據(jù)來自于對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的研究。一項(xiàng)對(duì)患病個(gè)體和健康個(gè)體之間的單堿基差異的大規(guī)模搜索結(jié)果表明：與疾病相關(guān)的單堿基差異中，約40%位于基因之外。

當(dāng)科學(xué)家們調(diào)查到底是哪些DNA被轉(zhuǎn)錄或解碼成RNA時(shí)，遺傳學(xué)暗物質(zhì)也突顯出來?？茖W(xué)家們?cè)J(rèn)為，細(xì)胞中的大多數(shù)RNA是由蛋白質(zhì)編碼基因產(chǎn)生的信使RNA，核糖體RNA，或其它地方的少量RNA。但是，目前在紐約冷泉港的托馬斯•金格若斯（Thomas Gingeras），加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的邁克爾•斯奈德（Michael Snyder），發(fā)現(xiàn)了比預(yù)計(jì)多得多的RNA，這和日本理研組學(xué)科學(xué)中心的山崎良英及其同事對(duì)小鼠RNA的分析結(jié)果一致。其他研究人員對(duì)此表示懷疑，但是不久，歐洲生物信息學(xué)中心的伊萬•伯尼（Ewan Birney）和旨在確定基因組中每一個(gè)堿基功能的“DNA元件百科全書”計(jì)劃就證實(shí)了這一點(diǎn)。2007年的試驗(yàn)結(jié)果令人眼界大開：染色體上藏著許多以前不為人知的位點(diǎn)，那里結(jié)合著各種各樣的蛋白——可能是基因調(diào)控和表觀遺傳效應(yīng)的溫床。引人注目的是，約80％的細(xì)胞DNA有被轉(zhuǎn)錄成RNA的跡象。這些RNA的具體作用還不清楚。