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抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一種新型藥物，通過(guò)特定的連接子將負(fù)責(zé)特異性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體和具有細(xì)胞毒性的化療藥物偶聯(lián)，發(fā)揮巨大的腫瘤殺傷效應(yīng)。目前全球已有 15 款以恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）為代表的 ADC 藥物獲批上市，顯著改變了惡性腫瘤的治療格局。

圖 1

2023 年 5 月 12-14 日，第七屆杭州湘湖國(guó)際乳腺癌峰會(huì)暨第八屆杭州湘湖乳腺癌中青年論壇在杭州盛大召開(kāi)，期間來(lái)自浙江省腫瘤醫(yī)院的曹文明教授針對(duì) ADC 藥物聯(lián)合策略如何才能 1+1＞2 進(jìn)行了精彩分享。

雖然 ADC 單一療法在腫瘤治療中已顯示出顯著的生存獲益，但人們并不滿(mǎn)足于此。一方面如何最大限度地發(fā)揮 ADC 的抗腫瘤作用；另一方面如何解決 ADC 單一療法的耐藥問(wèn)題，ADC 聯(lián)合策略成為研究者不斷探索的方向。一項(xiàng)匯集 16 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，ADC 聯(lián)合療法的療效總體優(yōu)于 ADC 單獨(dú)治療。

圖 2

既往研究表明與 ADC 藥物最佳的聯(lián)合策略是對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生相加或協(xié)同作用而毒性譜不疊加。而合理的 ADC 聯(lián)合策略能夠增加 ADC 活性，具體機(jī)制包括以下 4 種：

● 增加 ADC 向腫瘤組織輸送：如抗血管生成藥物可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正常化來(lái)改善 ADC 向腫瘤組織的輸送，提高 ADC 的細(xì)胞毒性作用；

● 調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達(dá)：增加腫瘤細(xì)胞表面靶抗原表達(dá)的藥物可能會(huì)促進(jìn)抗體抗原結(jié)合；同時(shí)增強(qiáng)抗原轉(zhuǎn)換或降解的藥物可能會(huì)促進(jìn) ADC 的攝取和有效載荷的切割和釋放，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性；

● 增強(qiáng)有效載荷活動(dòng)和/或合成殺傷：通過(guò)互補(bǔ)機(jī)制或合成殺傷力發(fā)揮協(xié)同作用的其他藥物可增強(qiáng)有效載荷活動(dòng)；

● 促進(jìn)抗腫瘤免疫：免疫療法有潛力建立在 ADC 誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫上，可以通過(guò)增強(qiáng)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性或通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤識(shí)別和免疫效應(yīng)功能。

圖 3

與 ADC 的聯(lián)合策略主要集中于化療藥物、抗 HER2 靶向藥物、抗血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。目前多項(xiàng)探索 ADC 聯(lián)合策略的研究在乳腺癌領(lǐng)域已取得較大進(jìn)展。

圖 4

探索 ADC 藥物聯(lián)合策略治療乳腺癌

ADC 聯(lián)合化療

聯(lián)合紫杉類(lèi)

T-DM1 聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的 Ib/IIa 期研究顯示，聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）為 47.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 7.4 個(gè)月；聯(lián)合治療明顯增加了毒性反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥（25.0%）和周?chē)窠?jīng)病變（18.2%）。

圖 5

聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)

Ib 期 Thelma 研究探索了 T-DM1 聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物治療 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效，不同劑量組合的 ORR 僅為 40% 左右。

圖 6

雖然紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)藥物是乳腺癌化療的基礎(chǔ)藥物，但上述兩項(xiàng)研究均取得了陰性結(jié)果。盡管 ADC 和化療的組合有增強(qiáng)抗腫瘤活性的證據(jù)，但毒性效應(yīng)的疊加是不得不面對(duì)的難題，其中超過(guò)一半的患者需要降低劑量或停用紫杉烷。

未來(lái)聯(lián)合化療仍然需要確保足夠的耐受性，優(yōu)化 ADC 藥物的同時(shí)選擇合適的腫瘤類(lèi)型與合并用藥。特別是針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者可以預(yù)見(jiàn)聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢(shì)，如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療反應(yīng)不佳或 non-pCR 患者。

ADC 聯(lián)合靶向

T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗

既往 T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗的三項(xiàng)臨床研究 KAITLIN、KRISTINE 和 MARIANNE 均取得了陰性結(jié)果，雖然 T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（THP）療效相當(dāng)，但總體副反應(yīng)更低。

圖 7

T-DXd 聯(lián)合帕妥珠單抗

DESTINY-Breast 07 研究對(duì)比了單藥 T-DXd 與 T-DXd 聯(lián)合帕妥珠單抗的療效，結(jié)果顯示兩組的 ORR 相似（87% vs 81.8%），但是聯(lián)合使用時(shí)帕妥珠單抗可增加 T-DXd 的內(nèi)吞，從而可能更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用，目前 DB09 正在 HER2 陽(yáng)性一線患者中探索這種聯(lián)合策略的療效。

圖 8

T-DM1 聯(lián)合拉帕替尼

TEAL 研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的 THP 聯(lián)合方案相比，T-DM1 聯(lián)合拉帕替尼和白蛋白紫杉醇可顯著提高病理緩解率（pCR 62.5% vs 100%），特別是激素受體陽(yáng)性亞組（pCR 25% vs 100%）。

圖 9

T-DM1 聯(lián)合圖卡替尼

T-DM1 聯(lián)合圖卡替尼的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 為 47%，其中聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者 ORR 可達(dá) 36%。因此進(jìn)一步開(kāi)展了圖卡替尼聯(lián)合 T-DM1（HER2CLIMB-02）或 T-Dxd（HER2CLIMB-04）的 Ⅲ 期臨床研究。

圖 10

T-DM1 聯(lián)合奈拉替尼

T-DM1 聯(lián)合奈拉替尼的 Ⅰ 期研究初步顯示，19 例可評(píng)價(jià)患者中有 12 例（63%）出現(xiàn)客觀緩解。

圖 11

T-DM1 聯(lián)合 PI3K 抑制劑阿培利司

T-DM1 聯(lián)合 PI3K 抑制劑阿培利司（Alpeilisib）的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 為 43%，中位 PFS 為 8.1 個(gè)月。

圖 12

T-DM1 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑

T-DM1 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑帕博西尼（Palbociclib）的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 僅 33%，中位 PFS 為 6 個(gè)月；并且 G3 級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率超過(guò) 10%。

圖 13

同樣，T-DM1 聯(lián)合另一種 CDK4/6 抑制劑瑞博西尼（Ribociclib）的 ORR 更低、僅 16.7%。這可能與 CDK4/6 抑制劑阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入 S/M 期進(jìn)而降低 T-DM1 療效有關(guān)。

圖 14

T-DM1 聯(lián)合內(nèi)分泌

研究顯示 T-DM1 聯(lián)合內(nèi)分泌治療的 pCR 率（53.2%）顯著高于曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療（23.4%），但兩組最終的無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期 (iDFS) 并無(wú)顯著差別，這可能與激素受體陽(yáng)性患者術(shù)后接受了更多的靶向或內(nèi)分泌治療有關(guān)。

圖 15

此外，T-DXd 聯(lián)合內(nèi)分泌治療的 TALENT 研究有效率較低。目前在 T-DXd 基礎(chǔ)上加用內(nèi)分泌治療似乎不能增強(qiáng)療效，但是探索 T-DXd 聯(lián)合氟維司群或阿那曲唑的 DESTINY-Breast 08 研究目前正在進(jìn)行中。

圖 16

圖 17

ADC 聯(lián)合免疫

眾多研究表明 ADC 可能會(huì)增加免疫治療的療效，其中所涉及的機(jī)制可能包含：誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加以及增強(qiáng)免疫記憶和免疫調(diào)節(jié)蛋白如 PD-L1 和 MHC 的表達(dá)等。

圖 18

基于 ADC 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有潛在的協(xié)同活性，目前多項(xiàng)臨床研究正在如火如荼地開(kāi)展中。

首個(gè)探索 ADC 聯(lián)合免疫治療的Ⅱ期 KATE2 研究顯示，T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗組和對(duì)照組的中位 PFS 無(wú)顯著差異（8.2 個(gè)月 vs 6.8 個(gè)月，p = 0.33）；但是在 PD-L1 陽(yáng)性亞組中，兩組中位 PFS 分別為 8.5 個(gè)月和 4.1 個(gè)月，雖無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.099），但 T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗組可降低 60% 的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)一步研究。因此 T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗的 Ⅲ 期 KATE3 研究正在進(jìn)行中。

圖 19

圖 20

此外，T-DM1 聯(lián)合帕博利珠單抗的 Ib 期研究顯示 ORR 僅為 20%，中位 PFS 為 9.6 個(gè)月。

圖 21

BEGONIA 研究中的隊(duì)列 6（T-DXd 聯(lián)合度伐利尤單抗）和隊(duì)列 7（Data-DXd 聯(lián)合度伐利尤單抗）均取得了一定的療效，在 PD-L1 高表達(dá)和低表達(dá)的腫瘤中均觀察到較高的療效。

圖 22

圖 23

T-DXd 聯(lián)合納武利尤單抗的 DS8201-A-U105 研究顯示聯(lián)合治療和 T-DXd 單藥療效相似。

圖 24

此外，戈沙妥珠單抗（SG，Sacituzumab Govitecan）聯(lián)合帕博利珠單抗在早期和晚期乳腺癌治療的研究也在不斷探索中。

圖 25

對(duì)于 ADC 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，在已發(fā)表的研究中，由于研究設(shè)計(jì)的限制，聯(lián)合治療的增量獲益仍不確定。然而，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)似乎表明，與相同腫瘤類(lèi)型中單藥免疫治療的結(jié)果相比，聯(lián)合 ADC 緩解率更高。針對(duì)合適腫瘤和目標(biāo)人群，一些聯(lián)合可能被認(rèn)為是替代化療的方法。特別針對(duì)虛弱和年老患者，這些患者的化療毒性風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，關(guān)于 ADC 與抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗體以外的免疫療法的聯(lián)合幾乎沒(méi)有公開(kāi)的臨床數(shù)據(jù)。

ADC 藥物聯(lián)合方案的未來(lái)發(fā)展方向

從前期大量的 ADC 聯(lián)合策略的初步探索中，我們可以發(fā)現(xiàn)有很多可以改進(jìn)的地方。

圖 26

并且，在未來(lái)的聯(lián)合藥物開(kāi)發(fā)方向中，前期研究也給我們指明了更多的探索方向。

圖 27

目前，ADC 聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所研究藥物指導(dǎo)委員會(huì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)工作組發(fā)表的原則一致。

圖 28

但是迄今為止，ADC 聯(lián)合策略取得的成功有限，可能與靶點(diǎn)的非特異性表達(dá)導(dǎo)致正常組織的不良反應(yīng)、毒性反應(yīng)的重疊以及新出現(xiàn)的耐藥機(jī)制等有關(guān)。

圖 29

因此，未來(lái)需要積極探索 ADC 藥物的有利搭檔、深刻了解 ADC 的藥理學(xué)以及相關(guān)的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物組合等。

目前已有多項(xiàng) ADC 聯(lián)合治療的研究正在進(jìn)行中，讓我們拭目以待吧！

全文完，如果覺(jué)得內(nèi)容不錯(cuò)，那就點(diǎn)個(gè)贊或者「在看」吧，最好能加個(gè)星標(biāo)??，因?yàn)槲⑿抛罱陌媪?，多謝閱讀。

整理：黃玉庭；審核：曹文明教授

排版：林舒雅；插圖：曹文明教授講課 PPT

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