7月30日，硅谷銀行（Silicon Valley Bank，SVB）發(fā)布了2020年上半年投融資報告。報告中指出，今年上半年，專注于投資醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的風投機構(gòu)融資已經(jīng)逼近2019年全年的紀錄，風投機構(gòu)對醫(yī)療健康領(lǐng)域的投融資也打破了2019年上半年的記錄。不平凡的2020年已經(jīng)過半，從上述趨勢中我們足以窺見醫(yī)療健康行業(yè)的上揚趨勢。隨著國內(nèi)科研實力的增強和國家政策的催動，當前國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)熱度逐漸提高。
但醫(yī)藥的研發(fā)存在一定失敗的幾率，而作為新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的上游，CRO、CMO、CDMO行業(yè)則是為新藥研發(fā)、合成提供相應(yīng)的服務(wù)，在“術(shù)業(yè)有專攻”的背景下，這是一個“旱澇保收”的行業(yè)。
“解語花”如何服務(wù)？
制藥行業(yè)一直是個典型的“高富帥”行業(yè)。根據(jù)TUFTS CSDD（塔夫茨藥物研發(fā)中心）數(shù)據(jù)顯示，進入21世紀以來，平均批準上市的新藥研發(fā)費用已經(jīng)超過25億美金。盡管新藥研發(fā)的費用如此高企，但隨著各種疾病變得更加復(fù)雜，新藥臨床各階段研發(fā)成功率卻一直在下滑。制藥公司為了節(jié)約成本、提高效率，就把部分創(chuàng)新制藥的環(huán)節(jié)外包出去。而承接這部分醫(yī)藥生產(chǎn)外包環(huán)節(jié)的就有CRO/CDMO/CMO/CSO行業(yè)，即醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)及銷售外包。
據(jù)美國知名化學周刊Chemical Weekly預(yù)計，目前，藥品的生產(chǎn)成本約占新藥研發(fā)成本的30%，而將生產(chǎn)環(huán)節(jié)外包給低成本地區(qū)可以使生產(chǎn)成本降低40-60%。
而四大“O”主要是醫(yī)藥外包服務(wù)中的幾種不同的組織。醫(yī)藥外包組織已經(jīng)貫穿到藥品生命周期的全流程，其中CRO、CMO、CSO分別服務(wù)于醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售三大環(huán)節(jié)。
隨著技術(shù)革命和經(jīng)濟全球化的發(fā)展，醫(yī)藥產(chǎn)品公司的研發(fā)活動正在從研發(fā)全球化階段向研發(fā)外包轉(zhuǎn)變，相應(yīng)的 CRO 和 CMO 在其影響下迎來了全新的發(fā)展機會。其中，CDMO逐漸衍生出來，從產(chǎn)業(yè)鏈來看，CDMO處于藥物研發(fā)至商業(yè)化銷售的中間關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其上游為臨床前研發(fā)CRO環(huán)節(jié)，下游為藥品上市后持續(xù)的CMO生環(huán)節(jié)。
圖丨CMO/CRO/CDMO/CSO主要職責即負責業(yè)務(wù)板塊（來源：生輝根據(jù)公開資料整理）
CRO(Contract Research Organization)
CRO直譯為"合同研發(fā)組織"，一般稱之為"生物醫(yī)藥研發(fā)外包"，CRO合同研發(fā)組織出現(xiàn)于上世紀80年代，一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須作出書面規(guī)定，其目的是通過合同形式向制藥企業(yè)提供新藥臨床研究服務(wù)的專業(yè)公司。
CRO的工作可以覆蓋新藥研發(fā)及試驗的各個環(huán)節(jié)，按照覆蓋的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)的不同，CRO又可以分為臨床前CRO和臨床CRO。
臨床前CRO主要是在實驗室條件下，通過對化合物研究階段獲得的候選藥物分別進行實驗室研究和活體動物研究，以觀察化合物對目標疾病的生物活性，并對其進行安全性評估的研究活動。臨床前CRO主要業(yè)務(wù)包括藥效學研究、毒理學研究和動物藥代動力學研究等。另外，對于藥物的臨床前研究，還包括對藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等。
而相對而言，臨床CRO則是對于藥物各期臨床試驗環(huán)節(jié)的外包服務(wù)。
臨床CRO一般針對藥物臨床試驗，包括I-IV期的臨床試驗以及BE（bioequivalency，生物等效性）試驗等提供臨床試驗技術(shù)服務(wù)、現(xiàn)場管理、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析等，同時也包括提供注冊及申報服務(wù)等。
根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2018年全球CRO市場規(guī)模578億美元，同比增長10.1%，中國市場達58億美元，同比增長34.9%。CRO行業(yè)增長與醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費用和CRO滲透率息息相關(guān)，藥企研發(fā)活動參與者可分為初創(chuàng)企業(yè)和中大型企業(yè)：
（1）初創(chuàng)企業(yè)：研發(fā)費用由融資支撐，目前國內(nèi)和海外全球生物醫(yī)藥投融資處于高位；
（2）中大型企業(yè)：MNCs（大型跨國藥企）研發(fā)費用占比穩(wěn)定，中國市場的傳統(tǒng)藥企在政策驅(qū)動下研發(fā)投入進一步提高。
根據(jù)Frost&Sullivan報告預(yù)測，未來制藥企業(yè)在研發(fā)成本提升與專利懸崖的雙重擠壓下，聘用外部CRO的意愿會進一步增強。全球CRO市場有望保持10.5%左右的增速較快增長，預(yù)計2022年全球CRO市場規(guī)模將達到727億美元，中國整個CRO市場規(guī)模將近150億美元。
CMO(Contract Manufacture Organization)
CMO直譯為“全球生物制藥合同生產(chǎn)”，主要是接受制藥公司的委托，提供產(chǎn)品生產(chǎn)時所需要的工藝開發(fā)、配方開發(fā)、臨床試驗用藥、化學或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造、制劑生產(chǎn)（如粉劑、針劑）以及包裝等服務(wù)。從產(chǎn)業(yè)鏈上來看，CMO上游為精細化工行業(yè)或生物試劑行業(yè)，主要將化學原料等生產(chǎn)成中間體或制劑及生物藥原料，服務(wù)于下游制藥公司。
中國CMO的一個特點是在委托合同研究（CRO）作為先導(dǎo)下孕育而生。產(chǎn)能過剩、過度競爭所帶來的對新機會、新市場的渴望與需求為國際化分工帶來機會。CMO主要側(cè)重臨床及商業(yè)化階段制藥工藝開發(fā)和藥物制備。
據(jù)BusinessInsights統(tǒng)計，2017年，全球CMO市場規(guī)模為628億美元，預(yù)計將以13.03%的增速發(fā)展，2021年達到1025億美元規(guī)模，大約占據(jù)制藥企業(yè)年營業(yè)額的11%。據(jù)Pharma統(tǒng)計顯示，2017年，醫(yī)藥行業(yè)約30%的開發(fā)、配方和制造支出流向外包領(lǐng)域，預(yù)計2022年將達到38.5%，CMO領(lǐng)域的滲透率略低于CRO，發(fā)展空間廣闊。
其中，化學藥物外包是CMO收入的主要部分，約為515億美元，占據(jù)CMO市場82%的份額，隨著生物藥物CMO的快速擴充，預(yù)計2021年化學藥物CMO市場份額將縮小至78%。全球CMO市場主要集中于歐美，亞太地區(qū)正在快速追趕。類似于醫(yī)藥發(fā)展結(jié)構(gòu)，當下全球CMO市場主要集中于歐美，但隨著新興市場崛起，2017年，歐美市場市占有率相比于2011年76.87%的絕對優(yōu)勢稍有下降(70.64%)。
據(jù)RootsAnalysis預(yù)測，2028年，北美在整個CMO市場僅占據(jù)34.3%的市場份額，其次是亞太(34.0%)和歐洲(30.4%)，亞太地區(qū)快速追趕，外包行業(yè)復(fù)合年均增長率(7.1%)顯著高于歐美地區(qū)(2.9%)。
CMO發(fā)展歷程中較長一段時間內(nèi)，傳統(tǒng)的CMO企業(yè)（以海外成熟CMO企業(yè)為代表）基本上是沿著“技術(shù)轉(zhuǎn)移+定制生產(chǎn)”的經(jīng)營模式：即承接相關(guān)定制化生產(chǎn)業(yè)務(wù)時基本不涉及自有技術(shù)創(chuàng)新，僅依靠客戶提供的成熟工藝路線，利用自身生產(chǎn)設(shè)施進行工藝實施提供擴大化生產(chǎn)服務(wù)。而近年來有一部分企業(yè)敏銳地感知到了市場需求的升級，于是通過強化自身技術(shù)能力提升為“定制研發(fā)+定制生產(chǎn)”，這類強化版本的CMO公司被稱為 CDMO（ContractDevelopmentandManufacturingOrganization）。與傳統(tǒng)CMO業(yè)務(wù)模式相比，CDMO業(yè)務(wù)技術(shù)創(chuàng)新、項目管理等綜合壁壘更高，更符合產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展趨勢。
CDMO（Contract Development and Manufacrure Organization）
CDMO是結(jié)合CRO+CMO業(yè)務(wù)的升級版服務(wù)，主要為醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)以及生物技術(shù)公司的產(chǎn)品，特別是創(chuàng)新產(chǎn)品，提供工藝開發(fā)以及制備、工藝優(yōu)化、注冊和驗證批生產(chǎn)以及商業(yè)化定制研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)的機構(gòu)。
根據(jù)知名資訊公司Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，預(yù)計全球CDMO市場規(guī)模將從2019年的730億美金提升到2021年的920億美金，復(fù)合增速達到12.3%；而中國CDMO行業(yè)增速更快，規(guī)模從2017年的314億元提升到2019年的441億元，復(fù)合增速達到18.5%；預(yù)計行業(yè)規(guī)模會從2019年的441億元提升到2021年的626億元，復(fù)合增速達到19.1%。
增速取決于需求的提升，其行業(yè)增長驅(qū)動力來自于三個方面（1）研發(fā)項目增加；（2）滲透率由目前25%提升至30%以上；（3）新興Biotech快速崛起，但缺乏自身產(chǎn)能，將生產(chǎn)業(yè)務(wù)大比例外包。但值得一提的是，目前CDMO行業(yè)集中度極低，高度碎片化，龍頭CDMO企業(yè)份額不足5%，與CMO類似，受主要業(yè)務(wù)向亞太地區(qū)轉(zhuǎn)移影響，龍頭份額已出現(xiàn)降低趨勢。
CSO（Contract Sales Organization)
CSO即“合同銷售組織”，是近年來國外頗受歡迎的商業(yè)機構(gòu)組織，他可為客戶在產(chǎn)品或服務(wù)的銷售和市場營銷方面提供全面的專業(yè)幫助，比于CRO/CMO/CDMO，CSO處于整個行業(yè)鏈條下游。
風口下的企業(yè)群像
中國CXO行業(yè)（指代CRO/CMO/CDMO/CSO）是近20年才在中國發(fā)展起來的新興行業(yè)。如前所述，在國內(nèi)醫(yī)藥市場需求持續(xù)增長、醫(yī)藥行業(yè)細分趨勢加劇、國家醫(yī)藥政策利好、醫(yī)療改革不斷提速，技術(shù)人才的培養(yǎng)以及CXO行業(yè)全球化、全球市場戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移的趨勢下，我國本土CXO企業(yè)大量涌現(xiàn)，憑借研發(fā)成本優(yōu)勢，逐漸建立起了完整的研發(fā)體系，獲得越來越多的醫(yī)藥外包服務(wù)市場，并成為中國CXO產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的驅(qū)動力。
其中，根據(jù)IT桔子的融資數(shù)據(jù)顯示，截至發(fā)稿當日，我國CRO行業(yè)共67家公司，共108起事件，總?cè)谫Y額190.68億人民幣
（來源：生輝根據(jù)公開信息不完全整理）
全球范圍內(nèi)，歐美CRO市場在20世紀90年代已較為成熟，形成了一整套完整的業(yè)務(wù)流程體系。據(jù)Business Insight統(tǒng)計，截止2015年底，全球CRO公司數(shù)量已超過1100家，承擔了全球大部分新藥研發(fā)的任務(wù)，其中美國處于領(lǐng)先地位，擁有包括IQVIA（Quintiles IMS），LabCorp（Covance），醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)公司（PPD），查理斯河（Charles River），百瑞精鼎（Parexel）等龍頭企業(yè)。
據(jù)IMS統(tǒng)計，2016年CRO行業(yè)前十公司的銷售收入所占市場份額已超過44%，行業(yè)集中度極高，同時隨著行業(yè)標準的不斷提高，行業(yè)競爭日益加劇，大型跨國CRO企業(yè)展開的并購層出不窮。
在臨床前CRO細分領(lǐng)域，由于業(yè)務(wù)分工高度精細化，龍頭公司專注特定領(lǐng)域，技術(shù)優(yōu)勢明顯，因而具有極高的話語權(quán)。龍頭公司查理斯河（Charles River）擁有超過130種遺傳學背景和微生物學背景清晰定義的實驗動物，是世界上最大的實驗動物模型公司，擁有高壁壘研發(fā)能力。憑借動物模型研究，藥物發(fā)現(xiàn)以及安全評估等臨床前業(yè)務(wù)躋身全球CRO TOP10；科文斯（Covance）在藥物獨立和化學檢測上具有領(lǐng)先優(yōu)勢，LabCorp在2015年收購Covance，2017年收購Chiltern后，具有了藥物全研發(fā)周期的業(yè)務(wù)覆蓋, 在Igeahub發(fā)布的《2018年全球10大合同研究組織》中位列全球TOP1；PPD在非臨床藥理學/毒理學試驗等方面具有優(yōu)勢；而藥明康德是唯一一家入選的中國公司。
（來源：2018年全球10大合同研究組織）
全球藥物發(fā)現(xiàn)的市場份額較為分散，65%的份額為各種小企業(yè)占據(jù)。全球藥物發(fā)現(xiàn)外包市場中，藥物化學的占比約為20%、藥理學的占比約為26%、藥物篩選服務(wù)的占比約為30%，ADME/PK的占比約為24%， 藥明康德和康龍化成在全球合成化學領(lǐng)域的市場份額分別為25%和5%。
而在臨床CRO業(yè)務(wù)市場，泰格醫(yī)藥為其中的龍頭，占比10.4%， 與此同時，2018年IQVIA、精鼎和Covance在國內(nèi)臨床CRO的市場份額占到了16.9%。
針對國內(nèi)市場，2003年我國頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，對CRO做出明確定義，奠定了行業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)?；鹗瘎?chuàng)造的研究報告顯示，我國CRO行業(yè)市場規(guī)模從2011年的140億增長至2015年的379億，復(fù)合年增長率高達22%，遠高于全球行業(yè)增速。下表為部分已上市和申請IPO的CRO公司。
圖丨我國本土部分已上市和申請IPO的CRO公司（來源：華創(chuàng)醫(yī)藥）
相比于CRO，IT桔子的數(shù)據(jù)顯示，截止發(fā)稿日，我國CDMO/CMO領(lǐng)域共81家公司，共140起事件，總?cè)谫Y額212.64億人民幣。
（來源：生輝根據(jù)公開信息不完全整理）
高風險、長周期、大投入是新藥研發(fā)的三大特征，如何有效控制風險、降低成本、提升效率是大型制藥公司及創(chuàng)新藥企必須考慮的關(guān)鍵點。而CMO/CDMO企業(yè)能夠在一定程度上化解中間生產(chǎn)的高額成本問題，這正是制藥企業(yè)看重與青睞的地方。原研藥企業(yè)為保持利潤率，完善研發(fā)管線的同時會選擇將專利到期的藥物進行外包，而仿制藥企業(yè)為搶占首仿地位，也會同專業(yè)化的外包企業(yè)戰(zhàn)略合作。
近年來中小型創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)支出方面大有蓋過大型制藥企業(yè)之勢。目前全球在研新藥項目中，有超過80%來自中小型藥企，其中小型藥企占比近三年穩(wěn)定保持74~84%。同時FDA所批準的新藥所屬公司將近一半是中小型企業(yè)。由于中小型創(chuàng)新生物藥受固定資產(chǎn)投資、人員配套限制，在新藥研發(fā)的流程上將更大程度的依賴于能夠提供全流程研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的CMO/CDMO公司。
CMO行業(yè)上游為CRO及精細化工領(lǐng)域，下游為需求日趨龐大的醫(yī)藥制造市場。為藥物生產(chǎn)服務(wù)的CMO行業(yè)處于藥物從研發(fā)開始至商業(yè)化銷售的中間環(huán)節(jié)。目前，CMO行業(yè)不斷向上游CRO領(lǐng)域延伸，CDMO就是其中發(fā)展較為迅速的子行業(yè)。
相比于CMO，高技術(shù)附加的CDMO服務(wù)獲取可持續(xù)性商業(yè)訂單的能力更強，盈利空間更大，在項目執(zhí)行中能夠更快速地延伸和擴充專業(yè)技術(shù)儲備。據(jù)RootsAnalysis預(yù)測，在競爭白熱化及需求多樣化驅(qū)動下，CMO行業(yè)將逐漸向擁有獨立無形資產(chǎn)、創(chuàng)造更高價值的高端藥物定制生產(chǎn)。
其中，上游可以分為兩類：一是以基礎(chǔ)化工原料為初始物料進行專用醫(yī)藥原料制作的精細化工行業(yè)，在2007年達到景氣高點后持續(xù)向下，預(yù)期近年對CMO行業(yè)暫無顯著影響；二是以醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)為主的CRO行業(yè)，近年，“CRO+CMO/CDMO”的縱向一體化服務(wù)模式成為醫(yī)藥外包領(lǐng)域主要擴展方向。
下游是產(chǎn)生外包需求的醫(yī)藥制造業(yè)，產(chǎn)業(yè)化明確分工促使外包需求日趨龐大，全球CMO/CDMO市場主要集中在歐美地區(qū)，以中國為首的新興市場正在快速發(fā)展中。
而CMO/CDMO提供的服務(wù)主要分為兩個方向，小分子及大分子。
目前，國內(nèi)前四大小分子CDMO/CMO企業(yè)為合全藥業(yè)、凱萊英、博騰股份、九洲藥業(yè)，市場份額分別為29%、19%、12%、5% ；而大分子CDMO/CMO企業(yè)中，藥明生物一家獨大，其2018年市場份額為75.6% ，其余企業(yè)市場份額均較小。
可見，相比于發(fā)展起步較早的CRO服務(wù)，我國CMO/CDMO仍處于早期發(fā)展階段，寡頭效應(yīng)明顯。
面對制藥這件“麻煩事”，CXO的迅猛發(fā)展遵循經(jīng)濟學的理論基礎(chǔ)：哪里有需求，哪里就有市場。市場盤子不斷擴大，面對巨大的市場紅利，CXO的樞紐價值正在驅(qū)動自身和整個行業(yè)的發(fā)展。方興未艾的背景之下，資本投入及企業(yè)發(fā)展正在齊頭并進，中國CXO行業(yè)的風口已至。
參考：
https://www.crunchbase.com/discover/organization.companies/50385043f982227482de4a611c1c28cb
https://www.itjuzi.com/investevent?tag=CRO
https://www.pharma-iq.com/pre-clinical-discovery-and-development/articles/top-10-clinical-research-organisations-in-the
https://www.labiotech.eu/industrial/biotechs-outsourcing-cro-management/
https://www.outsourcedpharma.com/doc/the-impact-of-the-surging-biotech-market-on-new-startups-and-cmo-outsourcing-0001
https://www.ey.com/Publication/vwLUAssets/ey-study-opportunities-in-the-consolidating-cdmo-industry/$File/ey-study-opportunities-in-the-consolidating-cdmo-industry.pdf
https://dcatvci.org/6245-cdmo-cmos-the-top-10-movers-and-shakers-of-2019
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