近日，專注于腫瘤和免疫聚焦藥物研發(fā)的生物技術(shù)公司 KSQ Therapeutics（以下簡稱：KSQ）宣布了其用于治療 BRCA 缺陷型癌癥的一種新型泛素特異性肽酶1（USP1）抑制劑 KSQ-4279 的首個臨床前數(shù)據(jù)。
這款候選藥物是通過該公司專有的 CRISPRomics? 平臺發(fā)現(xiàn)的，是一種潛在的 USP1 抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)在第 32 屆 EORTC-NCI-AACR 分子靶向和癌癥治療研討會（ENA 2020）上公布，數(shù)據(jù)說明了 KSQ-4279 在卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）治療中的潛力——該藥可以單獨使用，也可以與 Lynparza 聯(lián)合使用以抑制腫瘤的生長。
（來源：KSQ 官網(wǎng)）
Lynparza 是一種 PARP 抑制劑，其原理是中斷 DNA 修復(fù)，對具有遺傳性 BRCA1 或 BRCA2 突變的癌癥起作用。由于正常細(xì)胞擁有 PARP 和 BRCA 基因表達(dá)的蛋白參與的修復(fù)機(jī)制，而 BRCA 基因突變的癌細(xì)胞僅有 PARP 一種 DNA 修復(fù)酶，因此在此類癌癥中 PARP 抑制劑的使用可以導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
該藥由默克公司和阿斯利康公司共同開發(fā)，于 2014 年 12 月首次被 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌，而后被批準(zhǔn)用于乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。此外還包括 Rucaparib、Niraparib和Talazoparib，均為 FDA 批準(zhǔn)的 PARP 抑制劑。這些藥物非常有效地治療了很多 BRCA1/2 突變和其他同源修復(fù)缺陷的癌癥患者。
然而，在該此類藥物六年的應(yīng)用情況來看，許多人對這些藥物產(chǎn)生了耐藥性，有些人對這類藥物根本沒有反應(yīng)，導(dǎo)致治療失敗。很多學(xué)者在對 PARP 抑制劑的耐藥機(jī)制進(jìn)行探究，KSQ 也希望能對耐藥性進(jìn)行改善以治療 BRCA 缺陷型癌癥。
他們捕捉到 UPS1 是參與 DNA 損傷反應(yīng)過程中幾個重要步驟的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，通過對范可尼貧血（FA）和跨損傷 DNA 復(fù)制（TLS）通路中的特定蛋白質(zhì)進(jìn)行去氨基化來調(diào)節(jié) DNA 損傷修復(fù)（DDR）通路，可以進(jìn)行 DNA 修復(fù)來促進(jìn)癌細(xì)胞的存活。“與 PARP 抑制劑相比，UPS1 抑制劑抑制不同但互補的 DNA 修復(fù)途徑?！痹摴颈硎?。
KSQ 通過其專有的平臺研發(fā)了 KSQ-4279，該藥通過抑制 USP1，使癌細(xì)胞凋亡并減少癌細(xì)胞的存活率。他們發(fā)現(xiàn)，如果 KSQ-4279 與 Lynparza 結(jié)合使用，可能能夠提高 Lynparza 的療效。這類 DNA 修復(fù)機(jī)制首次被 KSQ 的 CRISPRomics 平臺發(fā)現(xiàn)而后進(jìn)入了臨床前試驗。
PARP 抑制劑和聯(lián)用藥物的組合在腫瘤市場上越來越受歡迎。研究人員認(rèn)為，這些方法對 PARP 抑制劑的耐藥性問題有所改善，可以使腫瘤對 PARP 抑制劑更加敏感。去年，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)阿斯利康的實驗性 VEGF 抑制劑 cediranib 能阻止 DNA 修復(fù)。今年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Lynparza 與羅氏的 VEGF 抑制劑 Avastin 聯(lián)合治療卵巢癌，不論是否有 BRCA 突變。KSQ 針對新途徑進(jìn)行深入研究并提交臨床試驗申請。
而這些對 PARP 抑制劑的改善有望讓其在全球范圍內(nèi)的市場呈指數(shù)增長，預(yù)測 2019-2026 的復(fù)合年增長率可達(dá) 15％。
圖 | KSQ 首席科學(xué)官 Frank Stegmeier 博士（來源：KSQ 官網(wǎng)）
KSQ 首席科學(xué)官 Frank Stegmeier 博士說：“這些數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)，表明 USP1 是一個有吸引力的藥物靶點。當(dāng)在多個腫瘤模型中進(jìn)行測試時，我們的先導(dǎo)分子表現(xiàn)出了有效性和選擇性。”
KSQ 成立于 2015 年，兩年后該公司完成了 7600 萬美元的融資，一年后又籌集了 8000 萬美元來推進(jìn)其主導(dǎo)項目。目前，該公司把重心放在 KSQ-4279 項目的推進(jìn)，此外還有一種用于實體瘤的 CRISPR / Cas9 工程化腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法 KSQ-001。
關(guān)于該公司的主導(dǎo)項目，F(xiàn)rank 繼續(xù)說：“試驗數(shù)據(jù)傳達(dá)了關(guān)于 KSQ-4279 在各種癌癥和治療方案中的潛力，這是令人信服的。這使我們有信心將其作為一種新的靶向腫瘤治療的藥物推進(jìn)臨床評估?！?/span>
-End-
