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抗 NMDAR腦炎是一種自身免疫性疾病，由針對NMDAR NR1 (GluN1)亞基的自身抗體引起?；颊叱霈F(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，包括意識水平下降、癲癇發(fā)作、行為改變、精神病、緊張癥和認知缺陷。一些患者最初有孤立的精神癥狀，可能導(dǎo)致誤診為原發(fā)性精神障礙。盡管臨床病程通常很嚴(yán)重，但大多數(shù)患者的常規(guī)腦部 MRI沒有發(fā)現(xiàn)異常，因此只能提供有限的診斷價值。
基于此，2023年10月24日德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和實驗神經(jīng)病學(xué)系Carsten Finke研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Impaired functional connectivity of the hippocampus intranslational murine models of NMDA-receptor antibody associated neuropsychiatric pathology”揭示了NMDA 受體抗體相關(guān)神經(jīng)精神病理學(xué)海馬翻譯小鼠模型的功能連接受損。
應(yīng)用針對NMDAR的NR1亞基的患者衍生單克隆抗體，對神經(jīng)發(fā)育障礙的實驗性小鼠NMDAR抗體疾病模型中的功能連通性進行翻譯研究。作者使用靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI），研究了功能連接改變成年C57BL/6 J小鼠鞘內(nèi)注射重組人NR1抗體在14天和一個新建立的小鼠模型在子宮內(nèi)接觸人類重組NR1抗體的年齡8周和10個月。與對照組相比，注射了NR1抗體的成年小鼠左海馬內(nèi)的功能連接受損，類似于在人類NMDAR腦炎患者中觀察到的連接受損模式。同樣，NR1后代8周后海馬功能連通性明顯降低。作者成功地在不同的實驗小鼠系統(tǒng)中復(fù)制了之前在人類NMDAR腦炎患者中觀察到的海馬功能連接變化。該方法在結(jié)合成像和組織病理學(xué)框架下的轉(zhuǎn)化應(yīng)用將使未來的實驗研究確定潛在的生物學(xué)機制，并可能最終促進對自身免疫性腦炎疾病活動和治療反應(yīng)的無創(chuàng)監(jiān)測。
圖一 實驗設(shè)計流程圖
作者首先設(shè)置讓10只小鼠在成年期直接接觸NR1抗體，這些C57BL/6 J小鼠接受雙側(cè)輸注200 μg人單克隆IgG1抗體進入PBS的14天。10只小鼠接受了人單克隆IgG1抗體，該抗體對腦組織無反應(yīng)，通過植入導(dǎo)管進入側(cè)腦室，并作為NR1對照。在12周齡時，對NR1小鼠及其各自的對照組進行了研究。在妊娠E13和17周齡的8-C57BL/6J小鼠腹腔注射240 μg人單克隆IgG1抗體#003-102。25只后代小鼠腹腔注射對腦組織無反應(yīng)的人單克隆IgG1抗體作為隊列2和3的對照。來自隊列2和隊列3的后代小鼠與后代小鼠的同等樣本量相同，這些后代小鼠在之前的報告詳細描述了抗體分布、行為異常和區(qū)域MRI腦體積變化。
圖二 通過獨立成分分析產(chǎn)生的大腦成分應(yīng)用于隊列2
成分分析確定了隊列1、隊列2和隊列3中具有相似解剖定位的典型功能成分。成分模式一致覆蓋與AMBA共配準(zhǔn)定義的常見神經(jīng)解剖區(qū)域，包括腦干、下丘腦、丘腦底核分化的丘腦區(qū)、體感皮質(zhì)區(qū)、海馬形成和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)。對海馬形成中功能成分的識別區(qū)分CA1-3、齒狀回和下頜回與相應(yīng)的解剖AMBA區(qū)域相關(guān)。
圖三 NR1抗體小鼠模型與對照組小鼠的海馬功能連通性參數(shù)估計數(shù)的比較
與對照組小鼠相比，NR1小鼠左海馬體的功能連通性明顯降低。與對照組小鼠相比，8周齡的NR1后代表現(xiàn)出左海馬功能連通性的選擇性降低，10月齡時NR1后代小鼠左側(cè)海馬的功能連通性降低。
圖四 與對照組相比，不同年齡階段NR1后代海馬功能連通性降低
數(shù)據(jù)顯示，功能連通性的改變主要位于齒狀回。在8w子代小鼠和對照組之間沒有觀察到進一步顯著的功能連通性差異。具體來說，功能連接的改變位于齒狀回和CA3。在1000萬子代小鼠和對照組之間沒有發(fā)現(xiàn)進一步的功能連接差異。
圖六 NMDA受體海馬功能連接受損的比較病理學(xué)和MR相關(guān)性
海馬染色顯示在海馬連接的關(guān)鍵區(qū)域，即齒狀的腦回和CA3區(qū)，接收來自內(nèi)嗅皮層和內(nèi)側(cè)隔和對側(cè)海馬的投射。小鼠腦切片的免疫熒光證實了鞘內(nèi)注射人單克隆NR1 IgG抗體對小鼠腦切片上海馬神經(jīng)磷脂的較強結(jié)合。
作者的研究證明了基于FMRI的功能連接分析在NMDAR抗體介導(dǎo)的小鼠疾病模型中的可行性和有效性，并揭示了海馬體功能連接的選擇性受損。這一發(fā)現(xiàn)反映了對人類患者的觀察結(jié)果。在子宮內(nèi)暴露于NR1抗體的小鼠中進行的研究強調(diào)了實驗探索抗體介導(dǎo)的神經(jīng)精神癥狀機制的可能性。此外，作者的研究為未來基于單克隆NR1抗體的動物模型和人類患者的結(jié)構(gòu)和功能MRI比較分析提供了重要的基礎(chǔ)。這些研究將結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能MRI分析，包括詳細的區(qū)域和大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)分析與組織病理學(xué)研究，以進一步闡明NMDAR腦炎的病理生理學(xué)，如海馬功能連接改變和結(jié)構(gòu)腦損傷的機制。
https://doi.org/10.1038/s41380-023-02303-9
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