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晚期結(jié)直腸癌:KRAS抑制劑,疾病控制率可達(dá)80%以上
對(duì)于結(jié)直腸癌 (CRC),KRAS抑制劑已成為藥物開(kāi)發(fā)的主要目標(biāo)。例如,sotorasib (Lumakras) 單藥治療和 adagrasib (MRTX849) 單獨(dú)或與西妥昔單抗 (Erbitux) 聯(lián)合使用可以抑制KRAS,該靶點(diǎn)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是“不可用藥”的靶點(diǎn)。
Sotorasib 是不可逆的 KRAS G12C 蛋白抑制劑,CodeBreaK100 試驗(yàn)中在包括 CRC 在內(nèi)的KRAS G12C 突變實(shí)體瘤中顯示出臨床活性。在試驗(yàn)的第 2 階段,根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn),符合條件的患者至少有 1 個(gè)可測(cè)量的病灶。試驗(yàn)中的所有患者在接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后均出現(xiàn)進(jìn)展?;颊呙刻炜诜淮?960 mg sotorasib,直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)、撤回同意或死亡。主要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)。

截至 2021 年 3 月 1 日,在接受至少 1 周期 sotorasib 單藥治療的 62 名患者中,數(shù)據(jù)截止時(shí),9.7%(95% CI 3.6%-19.9%)有客觀緩解,均為部分緩解(PRs) 。無(wú)進(jìn)展生存期 [PFS]為4個(gè)月,總生存期為10個(gè)月。
另一種有前途的 KRAS 抑制劑是 adagrasib (MRTX849)。在 1/2 期多組 KRYSTAL-1 試驗(yàn) 中,研究人員將先前接受過(guò)治療的KRAS G12C 突變 CRC 患者分配給每天 600 mg 的adagrasib單藥治療或adagrasib加 400 mg/m 2西妥昔單抗。終點(diǎn)包括安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床活性。
截至 2021 年 5 月 25 日數(shù)據(jù)截止,45 名接受單藥治療的患者可評(píng)估療效。單藥治療組的 ORR 為 22%,包括 1 名仍在研究中的未經(jīng)證實(shí)的 PR;疾病控制率(DCR)為87%;中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 為 4.2 個(gè)月,中位 PFS 為 5.6 個(gè)月。截至 2021 年 7 月 9 日數(shù)據(jù)截止,分配到adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組的 32 名患者中有 28 名可評(píng)估療效。ORR 為 43%,包括 2 名仍在研究中的未經(jīng)證實(shí)的部分反應(yīng);DCR 為 100%。
2021年5月,F(xiàn)DA根據(jù) CodeBreaK 100 試驗(yàn)的結(jié)果,加速批準(zhǔn) sotorasib 用于治療晚期KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌患者(NSCLC),這些患者在接受免疫治療和/或化療后進(jìn)展, 每日口服 sotorasib 960 mg的患者的 ORR 為 36%(95% CI,28%-45%)。2022年2 月,F(xiàn)DA 接受了一項(xiàng)針對(duì)KRAS G12C 突變 NSCLC患者的adagrasib新藥申請(qǐng),這些患者之前至少接受過(guò)一次全身治療;在來(lái)自 KRYSTAL-1 的 NSCLC 隊(duì)列的一線結(jié)果中,每天兩次的adagrasib誘導(dǎo)了 43% 的 ORR 和 80% 的 DCR。
研究人員目前正在對(duì)KRAS G12C 突變 CRC患者 的 3 期試驗(yàn)中的二線環(huán)境中的組合進(jìn)行評(píng)估。

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