一名42歲的男子因反復(fù)發(fā)作的無(wú)癥狀腎結(jié)石被轉(zhuǎn)到我們的結(jié)石診所。25歲、40歲和42歲分別發(fā)生自發(fā)性結(jié)石，有一次需要在內(nèi)鏡下取石。結(jié)石成分為100%草酸鈣一水合物?；颊邲](méi)有服用過(guò)任何藥物或膳食補(bǔ)充劑。增加液體攝入是預(yù)防結(jié)石的唯一干預(yù)措施。就診時(shí)的代謝檢查顯示有輕度高鈣血癥，iPTH正?；蜉p度升高，甚至在口服25-OH維生素D后也是如此。1,25-維生素D及24h尿鈣在正常范圍內(nèi)。體格檢查無(wú)異常。無(wú)腎炎或高鈣血癥的家族史。
1.該患者高鈣血癥、PTH水平正常或輕度升高的主要鑒別診斷是什么？
2.哪些檢查有助于區(qū)分這兩種情況？
3.哪些其他檢查有助于驗(yàn)證診斷？
該患者的高鈣血癥、正常至輕度PTH升高的主要鑒別診斷是什么？
1.高鈣血癥以及正常高值或高PTH水平，在復(fù)發(fā)性腎結(jié)石時(shí)強(qiáng)烈提示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT），這也是公認(rèn)的草酸鈣結(jié)石的原因。尿鈣排泄量可正?；蛏摺＜谞钆韵偈中g(shù)通常是有癥狀患者的首選治療方法。超聲波和核素成像沒(méi)有顯示出甲狀旁腺腺瘤的證據(jù)，然而，這并不能排除PHPT的可能性。
2.家族性高鈣血癥（FHH）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性疾病，但通常是良性的，不能通過(guò)切除甲狀旁腺來(lái)治愈。它的典型特征是輕度高鈣血癥，PTH正?；蛏撸ù蠹s20%的患者），低尿鈣，以及陽(yáng)性家族史。FHH是由編碼鈣感應(yīng)受體（CaSR）的基因或編碼其胞內(nèi)協(xié)同蛋白的基因失活突變所致。而CaSR在維持細(xì)胞外鈣平衡方面起著重要作用（圖1）。
圖1家族性高鈣血癥（FHH）的概述。鈣感應(yīng)受體（CaSR）介導(dǎo)細(xì)胞外鈣對(duì)腎臟鈣吸收和甲狀旁腺激素（PTH）分泌的負(fù)反饋機(jī)制。Gα11（由GNA11編碼）參與其信號(hào)傳導(dǎo)，而適應(yīng)體相關(guān)蛋白復(fù)合物2（AP2）對(duì)凝集素介導(dǎo)的內(nèi)吞作用至關(guān)重要。一些研究者建議先對(duì)較常見(jiàn)的類(lèi)型進(jìn)行基因檢測(cè)（FHH1 > FHH3 > FHH2）。CCCR, 鈣-肌酐清除率。
由于臨床上沒(méi)有懷疑有惡性腫瘤，沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行PTH相關(guān)蛋白的檢測(cè)。此外，如果高鈣血癥是由惡性腫瘤引起的，則PTH分泌通常會(huì)被抑制，與本例的情況不同。
哪些實(shí)驗(yàn)室檢查有助于區(qū)分這兩種情況？
鈣-肌酐清除率（CCCR）在許多情況下有助于區(qū)分PHPT和FHH，因?yàn)镕HH的24小時(shí)尿鈣排泄量通常<100mg/d，而PHPT則>200-300 mg/d。在本例病人中，CCCR證實(shí)了明顯的低尿鈣，比率<0.01（最初出現(xiàn)時(shí)為0.0096，一個(gè)半月后為0.0044），提示FHH。在PHPT中，該比率通常大于0.02。然而，特別是在PHPT和合并25-羥基維生素D缺乏或鈣攝入量極低的患者，尿鈣可能是低-正?；虻停–CCR≤0.02；尿鈣排泄量<200-300mg/d）。CCCR>0.01（甚至是高鈣尿）的非典型FHH病例也有報(bào)道。最近一項(xiàng)橫斷面研究比較了一大批FHH和PHPT患者，發(fā)現(xiàn)兩者的表型有相當(dāng)大的重疊區(qū)間，使得僅憑實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)很難區(qū)分。
哪些額外數(shù)據(jù)有助于驗(yàn)證診斷？
家族篩查通常可以確定FHH的診斷。由于FHH通常是無(wú)癥狀的，如果可行的話，應(yīng)積極檢測(cè)血清和尿鈣的異常情況，即使沒(méi)有陽(yáng)性家族史。
對(duì)于非典型表現(xiàn)的患者，如本例的患者（腎結(jié)石，陰性家族史），建議進(jìn)行基因檢測(cè)。CaSR的測(cè)序結(jié)果顯示失活突變（在編碼序列的第788個(gè)核苷酸上的胞嘧啶到胸腺嘧啶的替換，預(yù)測(cè)會(huì)導(dǎo)致263個(gè)氨基酸上的蘇氨酸到蛋氨酸的替換[c.788C>T p.Thr263Met]）。
最近人們認(rèn)識(shí)到，F(xiàn)HH也與腎結(jié)石有關(guān)。與PHPT相比，有關(guān)FHH腎結(jié)石的文獻(xiàn)較少，對(duì)其潛在的病理生理學(xué)也不甚了解，尤其是考慮到低鈣尿癥的情況。在一個(gè)法國(guó)隊(duì)列中，21.7%的PHPT患者有腎結(jié)石病史，而CASR突變的患者只有7.7%。值得注意的是，所有有腎結(jié)石病史的FHH患者在基因上被確定為FHH 1型。在意大利的一項(xiàng)研究中，根據(jù)FHH的臨床和生化相容性選擇患者進(jìn)行基因檢測(cè)，高達(dá)67%的CASR突變患者有腎結(jié)石病史。此外，一些研究，包括冰島的一項(xiàng)大型全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，導(dǎo)致CaSR表達(dá)減少的CASR基因調(diào)控區(qū)的多態(tài)性與腎結(jié)石有關(guān)。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，CaSR在抑制或促進(jìn)草酸鈣和磷酸鹽沉淀的平衡中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。下調(diào)腎小管CaSR表達(dá)可能會(huì)損害尿液稀釋、遠(yuǎn)端尿液酸化和檸檬酸鹽的產(chǎn)生，同時(shí)也會(huì)增加尿磷排泄，從而導(dǎo)致結(jié)石的形成。特別是，集合管中水的排泄減少和近端小管中檸檬酸鹽的排泄減少可能有助于草酸鈣的沉淀。
該病例說(shuō)明，將FHH誤診為PHPT作為腎結(jié)石的原因可能會(huì)造成嚴(yán)重后果，如不必要的甲狀旁腺切除術(shù)。對(duì)于高鈣血癥和PTH正?；蜉p度升高的結(jié)石患者，測(cè)定CCCR可作為區(qū)分FHH和PHPT的有效工具。如果診斷有疑問(wèn)，建議進(jìn)行基因分析。
最終診斷是什么？
參考文獻(xiàn)：
Alexander Ritter, et al. Recurrent Nephrolithiasis in a Patient With Hypercalcemia and Normal to Mildly Elevated Parathyroid Hormone. DOI:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.09.022
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