研究證明，外在因素，如生活方式和飲食，對(duì)于控制人類(lèi)健康衰老和長(zhǎng)壽至關(guān)重要。最近的報(bào)告表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，生態(tài)失調(diào)會(huì)增加，老年人的腸道微生物群富含促炎共生體，有益微生物減少。由此可見(jiàn)，生態(tài)失調(diào)與衰老密切相關(guān)，有研究表明[ 1 ]，生態(tài)失調(diào)會(huì)引發(fā)一系列病理和炎癥事件。包括受微生物群影響的代謝物水平的改變、胃腸道的功能和完整性受損以及腸道滲漏增加等，會(huì)增強(qiáng)全身炎癥。01
腸道菌群變化：衰老的內(nèi)在因素
人類(lèi)腸道微生物群是一種共生微生物“超有機(jī)體”，這種超有機(jī)體與人體共同進(jìn)化以提供許多基本和互利的功能。它們支持食物的消化和吸收，將纖維代謝成具有生物活性的短鏈脂肪酸 (SCFA)，產(chǎn)生維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維持腸道完整性，調(diào)節(jié)宿主免疫力，并直接和間接地保護(hù)免受病原體侵害[ 2 ]。腸道微生物群被認(rèn)為是免疫穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子[ 3 ]。微生物群還支持維持腸道粘液層，并誘導(dǎo) B 細(xì)胞產(chǎn)生各種因子和分泌型 IgA，以促進(jìn)其自身生長(zhǎng)并抑制病原體。近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的組成決定了老年人的炎癥和可能的壽命。年輕成人腸道的管腔，特別是粘蛋白層，被多種共生微生物定殖，這些微生物與宿主以共生關(guān)系共存。其中艾克曼菌，支持腸道屏障完整性，從而防止?jié)B漏和炎癥。體弱的老年人表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)加劇，有益共生細(xì)菌嚴(yán)重減少，如嗜粘液阿克曼氏菌和產(chǎn)生 SCFA 的細(xì)菌，以及機(jī)會(huì)性和潛在促炎共生微生物的顯著增加。它導(dǎo)致腸上皮完整性受損，增加腸道滲漏和機(jī)會(huì)性細(xì)菌和內(nèi)毒素易位進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致一系列炎癥事件，增加發(fā)生衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)與衰老相關(guān)的發(fā)病率和過(guò)早死亡。而百歲老人的微生物群雖發(fā)生了變化，但其多樣性和有益的共生菌得以保留，從而控制了明顯的炎癥并支持健康老齡化。圖：老年人與相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制
老年人腸道生態(tài)失調(diào)會(huì)增加與衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群的組成隨著年齡的增長(zhǎng)而變化，導(dǎo)致老年人出現(xiàn)輕度炎癥。此外，其他因素會(huì)加劇這種變化，例如抗生素的攝入和飲食。最近對(duì)人類(lèi)糞便微生物群進(jìn)行測(cè)序的報(bào)告顯示，胃腸道微生物的組成受到人類(lèi)個(gè)體間、種族、地理和生活方式差異的影響。在患有病態(tài)肥胖的人中，腸道中的微生物組成從提供益處轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^(guò)至少部分損害腸上皮完整性而引起有害炎癥。類(lèi)似的微生物群變化也會(huì)發(fā)生在衰老過(guò)程中，并且被認(rèn)為是各種病理和疾病的原因，例如虛弱、神經(jīng)退行性變、胰島素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D)、癌癥、心血管疾病和阿爾茨海默病。意大利和中國(guó)老年人微生物群測(cè)序的最新結(jié)果表明：微生物群變化可能是衰老過(guò)程的內(nèi)在因素。02
腸道菌群會(huì)隨年齡發(fā)生變化
腸道微生物群是一個(gè)由細(xì)菌、古生菌、真核菌和病毒組成的內(nèi)源性生態(tài)系統(tǒng)，其中厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)四種菌群門(mén)占微生物總數(shù)的 98%。嬰兒出生后，胃腸道的微生物定植開(kāi)始于獲得以雙歧桿菌屬為主的幾種微生物類(lèi)型[ 6 ] 。嬰兒微生物群是不穩(wěn)定的，其微生物定植過(guò)程受分娩和護(hù)理方式、藥物、遺傳背景[ 7,8,9,10,11,12,13,14 ]年齡和地理/文化傳統(tǒng)的影響[ 6 ]。當(dāng)兒童在 3 歲左右開(kāi)始吃“固體食物”并逐漸多樣化時(shí)，腸道微生物群會(huì)趨于穩(wěn)定[ 6,7,14,15,16 ] 。腸道開(kāi)始有多樣化微生物定殖，包括 11 種雙歧桿菌和乳酸桿菌的混合物[ 17 ]。成年人的腸道微生物群以厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)以及較小比例的放線菌門(mén)、變形菌門(mén)和疣微菌門(mén)為主[ 19 ]。對(duì)來(lái)自四個(gè)國(guó)家的人類(lèi)糞便宏基因組的測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，飲食是微生物組成和功能的主要驅(qū)動(dòng)因素 [ 18,20 ]。針對(duì)意大利百歲老人（99-104 歲）和百歲老人（105-109 歲）的研究表明，存在以瘤胃球菌科、毛螺菌科和擬桿菌科為主的不同核心微生物群。針對(duì)中國(guó)百歲老人的獨(dú)立研究表明，極端衰老與毛螺菌科和瘤胃球菌科的豐度呈負(fù)相關(guān)[ 21,22 ]。有趣的是，意大利和中國(guó)對(duì)百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽老人的微生物群落豐富度高，包括與健康相關(guān)的菌屬和科的豐度，例如顫螺菌屬、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌屬和雙歧桿菌屬[ 5,22 ]。總體而言，盡管存在顯著的個(gè)體差異和外部因素的影響 [ 4,6 ]，但隨著人們年齡的增長(zhǎng)，腸道微生物群的組成會(huì)逐漸變化 [ 24 ] 。- 百歲老人腸道內(nèi)的特定腸道菌群，如瘤胃球菌科、毛螺菌科和擬桿菌科數(shù)量豐富；
- 健康的衰老可能會(huì)受益于保持腸道中豐富的共生微生物。
03
腸道菌群代謝物與衰老關(guān)聯(lián)密切
短鏈脂肪酸SCFA 為共生微生物、免疫細(xì)胞和結(jié)腸上皮提供能量，并誘導(dǎo)粘液的產(chǎn)生。例如，它們保護(hù)上皮屏障功能，支持各種有益共生微生物的生長(zhǎng)，并促進(jìn)免疫耐受和腸道穩(wěn)態(tài)[ 29 ]。短鏈脂肪酸還通過(guò)直接刺激免疫細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。丁酸鹽可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的代謝和轉(zhuǎn)錄變化，激活 CD8 + T 細(xì)胞的效應(yīng)功能，從而增強(qiáng)其殺菌功能 [ 30 ]。短鏈脂肪酸SCFA 是由許多菌群與共生菌群協(xié)同工作產(chǎn)生 [ 31]，并發(fā)揮相應(yīng)的功能。例如丁酸鹽可改善腸上皮細(xì)胞 (IEC) 的屏障功能并保護(hù)它們免受通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)因子 1α [ 32 ]引起艱難梭菌毒素?fù)p傷。梭菌簇、雙歧桿菌和其他與健康相關(guān)的菌群，刺激 IEC 誘導(dǎo)粘液產(chǎn)生，這是保護(hù)腸道屏障完整性和支持其他有益共生體所必需的[ 33、34、35 ]。因此，有益菌的減少會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)并損害腸道上皮完整性，從而增加腸道滲漏和全身性內(nèi)毒素血癥。在老年人中，碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的 SCFA 水平降低，而蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物（支鏈脂肪酸、氨和酚類(lèi)）增加，表明從糖酵解發(fā)酵轉(zhuǎn)變?yōu)椴焕牡鞍姿饣顒?dòng) [ 36 , 37 ]。這種轉(zhuǎn)變隨著老年人年齡的增長(zhǎng)而逐漸發(fā)生 [ 31 ]，并且使用抗生素或低纖維飲食可能加速生態(tài)失調(diào) [ 36 , 38 , 39]。SCFA 水平的降低增強(qiáng)了對(duì)中性致病菌和病原體的易感性。老年人和百歲老人的腸道中雙歧桿菌屬的豐度顯著降低 [ 6 ,25 , 26]，這說(shuō)明炎癥增加與衰老相關(guān)的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。有研究表明，通過(guò)補(bǔ)充益生菌、益生元，腸道菌群移植等方式調(diào)節(jié)腸道菌群，可使其產(chǎn)生良性代謝物，實(shí)現(xiàn)腸道微環(huán)境的改善，增加腸道微生物多樣性，減輕炎癥發(fā)生，從而有望實(shí)現(xiàn)延緩衰老的目的。
04
結(jié)束語(yǔ)
盡管個(gè)體間的生活方式存在顯著差異，但老年人腸道微生物群的組成明顯不同于年輕人和中年人。微生物組成的轉(zhuǎn)變與免疫失調(diào)的發(fā)作和衰老相關(guān)病癥的表現(xiàn)相吻合。在體弱的老年人，腸道微生物群的組成顯示出生態(tài)失調(diào)的跡象，例如由于促炎共生體的積累和有益微生物的減少，其群體的多樣性顯著下降。有益微生物的減少，特別是粘蛋白產(chǎn)生的支持者和 SCFA 的產(chǎn)生者，對(duì)引發(fā)炎癥事件至關(guān)重要，例如腸道屏障完整性受損和腸道滲漏增加，內(nèi)毒素血癥和隨后的炎癥和與衰老相關(guān)的疾病。就像老化的果蠅一樣，腸道通透性會(huì)增加死亡率[38]，因此我們提出腸道菌群失調(diào)和滲漏是老年人過(guò)早死亡的主要原因。生活方式的改善可以緩解炎癥、延緩衰老的事實(shí)表明，外在操縱可以控制老年人的病痛，以保持健康老齡化，揭示了與衰老相關(guān)的病理是可逆的。例如，通過(guò)恢復(fù)A. muciniphila、補(bǔ)充丁酸鹽或滅活老年小鼠和獼猴中的 4BL 細(xì)胞和單核細(xì)胞，可以逆轉(zhuǎn)腸道微生物群誘導(dǎo)的炎癥和隨之而來(lái)的胰島素抵抗增加 [23]。因此，目前越來(lái)越多的人將研究重點(diǎn)聚焦于腸道微生物，希望通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)延緩衰老步伐或?qū)崿F(xiàn)健康衰老。經(jīng)過(guò)人們多年研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充益生菌，益生元（益生菌的食物）以及進(jìn)行腸道菌群移植可以改善腸道微環(huán)境，緩解機(jī)體炎癥，在不久的將來(lái)，可能會(huì)被證實(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)“青春永駐”。
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