近年來，腫瘤免疫治療的發(fā)展迅速，為人類徹底攻克癌癥帶來了新的希望。免疫療法是通過人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥，為許多癌癥患者提供了治療癌癥的新途徑。然而，它并不適用于所有患者，干擾素的存在可能是免疫療法是否有效的生物標(biāo)志物。
p53基因是人類發(fā)現(xiàn)的首個最著名的抑癌基因，對應(yīng)基因編碼的p53蛋白主要功能是修復(fù)DNA、防止細(xì)胞癌變，當(dāng)DNA損傷太大而無法修復(fù)時，p53蛋白則調(diào)控細(xì)胞程序性死亡。因此p53基因也被稱為“基因組守護(hù)者”。
2021年7月6日，瑞典卡羅林斯卡研究所的研究人員在" CANCER DISCOVERY "（IF=39.397）期刊上在線發(fā)表了一篇題為" Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity "的研究論文。
該研究在癌癥免疫療法中取得了重大突破，研究人員阻斷了一種使腫瘤抑制蛋白p53沉默的蛋白質(zhì)，使p53蛋白能夠重新開始工作。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷MDM2可以讓p53再次發(fā)揮其抑制腫瘤的作用。已知一些腫瘤使用一種稱為MDM2的蛋白質(zhì)繞過這個細(xì)胞分裂檢查點(diǎn)，該蛋白質(zhì)使p53失效。
在癌癥小鼠模型中，研究人員使用一種名為ALRN-6924的MDM2抑制藥物，發(fā)現(xiàn)這種藥物增加了觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊目標(biāo)的信號蛋白干擾素的數(shù)量，更多的T細(xì)胞浸潤腫瘤，p53作為檢查點(diǎn)守衛(wèi)的功效明顯增強(qiáng)。
在后續(xù)的測試中，研究小組還注意到從兩名人類患者身上提取的黑色素瘤具有類似的活性。
p53的藥理學(xué)再激活增強(qiáng)了體內(nèi)T細(xì)胞浸潤和對PD-1阻斷的過度耐藥
最有趣的部分是p53的工作原理，人類基因組中有一種叫做內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列，由我們從幾十萬年前祖先的感染中繼承的DNA片段組成。高達(dá)8%的人類基因組是由這種古老的病毒DNA組成的，p53使它們沉默以保持基因組的穩(wěn)定。
然而，當(dāng)p53探測到癌細(xì)胞時，它會把這些序列變成武器。這種蛋白質(zhì)在腫瘤內(nèi)激活它們并啟動免疫系統(tǒng)響應(yīng)以對癌癥發(fā)起攻擊，利用這一過程可以作為一種有用的免疫治療形式。
該研究表明，阻止MDM2的藥物和免疫療法之間存在協(xié)同作用，對免疫治療無效的患者來說，這些藥物的結(jié)合尤為重要。如果可以增加攻擊目標(biāo)的信號蛋白的水平，就可以增加免疫療法成功的機(jī)會。
總之，該研究展示了p53蛋白的藥理學(xué)激活如何增強(qiáng)對腫瘤的免疫反應(yīng)。研究結(jié)果對于開發(fā)新的聯(lián)合療法具有重要意義，這將使更多的癌癥患者獲得免疫療法。
研究人員表示，下一步將研究類似的p53激活藥物，目前這些藥物已經(jīng)在進(jìn)行臨床研究，可能有助于增強(qiáng)干擾素。
論文鏈接：
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741
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