導(dǎo)讀：2020年，生物仿制藥Biosimilar市場(chǎng)規(guī)模874億美金。歐盟是最早批準(zhǔn)Biosimilar的監(jiān)管機(jī)構(gòu)；FDA對(duì)Biosimilar相當(dāng)慎重，直到2015年才批出第一個(gè)，現(xiàn)已有7個(gè)獲批。中國(guó)CFDA于2017年出了標(biāo)準(zhǔn)。隨著各個(gè)重磅靶向藥專利到期，市場(chǎng)爆發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)加劇，Sandoz和Celltrion目前占據(jù)市場(chǎng)先機(jī)，中國(guó)公司正在奮力趕上，有可能會(huì)像藥明康德般成為全球Biosimilar CMO中心。
一. 生物仿制藥Biosimilar的定義和監(jiān)管
先以FDA為準(zhǔn)吧，既然其是目前世界上最權(quán)威機(jī)構(gòu)。
在FDA的定義里，生物仿制藥是指與FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的原研專利藥reference product具有生物類似性biosimilar或者互相替代性interhangeable的生物制品。
有關(guān)Biosimilar的里程碑法案是2010年3月開始實(shí)行的The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案2009，簡(jiǎn)稱BPCI法案，是奧馬巴在任時(shí)推行的Affordable Care Act (ACA)平價(jià)醫(yī)療法案的一部分。
為什么這個(gè)BPCI法案很重要？因?yàn)槠錇樯锓轮扑幪岢隽艘粋€(gè)簡(jiǎn)化審批流程abbreviated licensure pathway，當(dāng)然這個(gè)簡(jiǎn)化流程也是基于Public Health Service Act (PHS Act)公共衛(wèi)生服務(wù)方案中的351(k)，具體法律詞匯很長(zhǎng)，感興趣的可以留言索取。簡(jiǎn)單點(diǎn)講就是，生物仿制藥不需要再做全部的臨床前、臨床實(shí)驗(yàn)，在證明確實(shí)與原研藥reference product類似的情況下，就可以獲得FDA批準(zhǔn)了，所以是簡(jiǎn)化審批流程，利好仿制藥企業(yè)的。
FDA批生物仿制藥主要看以下幾點(diǎn)是否與原研藥reference product相同。
（1）作用機(jī)理mechanism(s) of action，就是我們做藥最重要的MoA；
（2）給藥途徑route(s) of administration，如果原來(lái)是IV靜脈注射，仿的也要IV；
（3）劑型dosage form(s)，要是凍干粉就都是凍干粉；
（4）劑量規(guī)格strength(s)，比如每次注射多少量；
（5）生產(chǎn)設(shè)備facilities，生產(chǎn)條件也要相當(dāng)、符合FDA標(biāo)準(zhǔn)。
二.市場(chǎng)規(guī)模
做生物仿制藥Biosimilar的目的很明顯，一是專利保護(hù)的新藥太貴，政府、醫(yī)保、患者都經(jīng)受不起；二是做仿制藥的公司想分市場(chǎng)一杯羹。
所以市場(chǎng)規(guī)模的大小直接和原研藥的專利保護(hù)期相關(guān)。根據(jù)Evaluate的統(tǒng)計(jì)，到2020年，過(guò)專利保護(hù)期的生物藥將近874億美金市場(chǎng)規(guī)模。相當(dāng)有吸引力的市場(chǎng)。
尤其是其中幾個(gè)曾經(jīng)的重磅藥blockbuster，每年十幾到幾十億美金的銷售額，被很多公司盯上，就等著專利過(guò)期。特別說(shuō)明，印度公司的仿制藥比較不受專利保護(hù)限制，和國(guó)家監(jiān)管有關(guān)。
從銷售額來(lái)看，全球銷售額排名前十的藥物中，有七名都是生物藥。
第一名是Humira，2017年銷售額176億美金，全球銷量第一的藥。Humira中文名修美樂(lè)，阿達(dá)木單抗，治療強(qiáng)直性脊柱炎R(shí)A的，TNFalpha抗體，是AbbVie艾伯維公司的拳頭產(chǎn)品。Humira在美國(guó)的專利于2016年到期。阿達(dá)木單抗是美國(guó)FDA于2002年首個(gè)批準(zhǔn)的全人源單克隆抗體藥，其商品名Humira是human monoclonal antibody in rheumatoid arthritis首字母簡(jiǎn)稱，很有意義。
Humira原研藥每月花費(fèi)4370美金左右。2014年，印度仿制藥公司Cadila Healthcare生產(chǎn)的仿制藥Exemptia價(jià)格只有Humira的五分之一。2016年，印度制藥公司Torrent Pharmaceuticals出了第二個(gè)仿制藥Adfrar。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Amgen的仿制藥Amjevita。根據(jù)Generics and Biosimilars Initiative統(tǒng)計(jì)，全球有近20家在做，其中三星已經(jīng)獲批，Sandoz的已經(jīng)提交EMA。
第三名是Rituxan，中文名美羅華，利妥昔單抗，是羅氏公司的拳頭產(chǎn)品，2017年銷售額75億美金。Rituxan的美國(guó)專利是1998年授權(quán)的，2015年到期；歐洲的專利是2013年到期，是CD20抗體。FDA于1997年批準(zhǔn)Rituxan用于B細(xì)胞非霍奇性淋巴癌。印度公司已經(jīng)有幾個(gè)仿制藥出來(lái)，歐洲也批準(zhǔn)了一個(gè)biosimilar。統(tǒng)計(jì)全球有約24家公司在做Rituxan的biosimilar，印度有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的產(chǎn)品已經(jīng)上市銷售，Sandoz、Celltrion的已經(jīng)獲批，中國(guó)的喜康JHL、復(fù)宏漢霖Henlius在臨床階段。
第四名Avastin，中文名阿瓦斯汀，貝伐珠單抗，2017年銷售額72億美金，也是羅氏公司拳頭產(chǎn)品。Avastin于2004年獲得FDA批準(zhǔn)，是WHO世界衛(wèi)生組織的基藥，可用于多種癌癥、眼科疾病，是VEGF的抗體。Avastin在美國(guó)的專利2019年到期，歐洲的專利2022年到期。Amgen安進(jìn)公司的仿制藥Mvasi已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)；印度Hetero公司的仿制藥2016年已經(jīng)上市。全球有不少于18家的公司在做Avastin的類似物。
第六名Herceptin，中文名赫賽汀，曲妥珠單抗，是Her2抗體，主要治療乳腺癌。Herceptin于1998年獲得FDA批準(zhǔn)，也是WHO世界衛(wèi)生組織的基藥。2017年銷售額69億美金。Herceptin在美國(guó)的專利2019年到期，歐洲的專利2014年到期。印度公司Biocon、Mylan的仿制藥2013年就上市銷售了。俄羅斯、伊朗也都批了自己的仿制藥。Celltrion于2014年在韓國(guó)上市銷售仿制藥。中信國(guó)健（三生）2014年獲得了CFDA批準(zhǔn)，Henlius的III期臨床2017年已經(jīng)啟動(dòng)。全球預(yù)計(jì)有20家公司在做這個(gè)仿制藥。
第八名Remicade，中文名類克，英夫利西單抗，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也是TNFalpha抗體。2017年銷售額59億美金，是強(qiáng)生公司產(chǎn)品。細(xì)心的人會(huì)發(fā)現(xiàn)，Remicade和Humira都是TNFalpha抗體，確實(shí)，強(qiáng)生公司于2009年曾就Humira的專利打過(guò)官司，贏了16.7億美金的裁決，不過(guò)2011年這個(gè)裁決后來(lái)被推翻了。FDA于1998年批準(zhǔn)Remicade原研藥，專利在美國(guó)2018年過(guò)期，歐洲2015年過(guò)期。理論上，Remicade獲批時(shí)間比Humira早，但是銷量離Humira差了好幾條街，這也正說(shuō)明了就算大家都是一樣的靶點(diǎn)，產(chǎn)品和銷售可以非常不一樣。仿制藥已經(jīng)2013年歐盟獲批（Hospira、Celltrion）、2014年日本獲批（Celltrion）、2016年美國(guó)獲批（Celltrion/Hospira/Pfizer）、三星的仿制藥2017年也獲得FDA批準(zhǔn)。全球有至少10家公司在做這個(gè)仿制藥。
第九名Enbrel，中文名恩利，依那西普，也是TNF抗體，是Amgen安進(jìn)公司產(chǎn)品，2017年銷售額58億美金。Enbrel是1998年獲得FDA批準(zhǔn)的，與Remicade獲批時(shí)間是同一年，銷量和Remicade類似。如果要問(wèn)為什么這么多以TNF為靶點(diǎn)的抗體藥，全球銷售額前十大里就有三家，加起來(lái)一年的銷售額有293億美金。那是因?yàn)門NF的英文全稱Tumor Necrosis Factor腫瘤壞死因子，和免疫反應(yīng)直接相關(guān)，機(jī)理研究比較清楚，還有就是專利保護(hù)沒(méi)有特別到位，所以有了十大中的三大都是以其為靶點(diǎn)的。Enbrel在美國(guó)的專利本來(lái)應(yīng)該是2012年到期的，但是Amgen有第二個(gè)專利，這下就延到了2028年過(guò)期，會(huì)申請(qǐng)專利太重要了。仿制藥也已經(jīng)層出不窮了。2013年，印度Cipla的仿制藥上市，便宜30%。印度Intas、Sandoz、三星都有獲批產(chǎn)品，中信國(guó)健的益賽普也有市場(chǎng)銷售。全球不少于15家公司在做。
第十名Lantus，中文名來(lái)得時(shí)，甘精胰島素，2017年銷售額52億美金，是賽諾菲拳頭產(chǎn)品。前面六大生物藥一半是羅氏的腫瘤藥，一半是TNF抗體治療免疫的，但都是單克隆抗體藥。Lantus不是單克隆抗體，是治療糖尿病的生物藥。Lantus在大多數(shù)國(guó)家的專利于2016年左右到期，禮來(lái)已經(jīng)瞄上了這個(gè)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2020年能為禮來(lái)帶來(lái)6.3億美金收入。
三.誰(shuí)可能成為Biosimilar巨頭
1. 從監(jiān)管程度講
歐洲是最先放開biosimilar批準(zhǔn)的，第一個(gè)生物仿制藥2006年獲批。日本于2009年批準(zhǔn)第一個(gè)biosimilar。FDA于2015年批準(zhǔn)第一個(gè)biosimilar。FDA迄今已經(jīng)批了7個(gè)生物仿制藥。
但是，注意，每家的第一都是被Sandoz拿到了。
Sandoz太牛。
中信國(guó)健的產(chǎn)品雖然已經(jīng)在市場(chǎng)上銷售，但中國(guó)CFDA對(duì)生物仿制藥一致性如何評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)一直沒(méi)有出來(lái)，這個(gè)情況2017年改變了，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)biosimilar將進(jìn)入快速發(fā)展階段。不過(guò)需要注意的是，新出的文件說(shuō)國(guó)外公司在國(guó)外做的臨床中國(guó)也會(huì)認(rèn)，這對(duì)國(guó)內(nèi)的公司、對(duì)勤勞勇敢的中國(guó)人民可能是個(gè)挑戰(zhàn)。
2. 國(guó)際巨頭Sandoz和Celltrion
作為諾華的全資子公司，Sandoz專注生產(chǎn)化學(xué)仿制藥和生物仿制藥，公認(rèn)的全球仿制藥第一名。有1000多種分子藥，2015年銷售額100多億美金。Celltrion是韓國(guó)公司，2002年就成立了，之前的老東家淡馬錫投過(guò)Celltrion。2017年在韓國(guó)上市。公司披露2015年合并收入5.36億美金，凈利潤(rùn)1.4億美金，凈利率有26%，超有實(shí)力。公司有兩個(gè)產(chǎn)品獲批，Remsima是Remicade的仿制藥，Truxima是Rituxan的仿制藥。公司除了有自己的產(chǎn)品，其實(shí)還做代工CMO (contract manufacturing organization)，幫助大藥企生產(chǎn)生物制品。
3.中國(guó)企業(yè)的產(chǎn)能競(jìng)爭(zhēng)大賽
生物仿制藥企業(yè)除了競(jìng)爭(zhēng)研發(fā)實(shí)力，還競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)能。生物藥和化學(xué)藥不同的地方在于，生物藥固定資產(chǎn)投入門檻高，需要養(yǎng)細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)，生物體作為載體生產(chǎn)生物藥，有點(diǎn)像做菜，一大鍋一大鍋的出，所以“鍋”-反應(yīng)器很重要；化藥的合成設(shè)備相對(duì)簡(jiǎn)單點(diǎn)、投入少，主要比的是合成路徑。
2016年，喜康宣布采用GE的模塊化方案KUBio，在武漢建廠，成為國(guó)內(nèi)第一家采用一次性生物反應(yīng)技術(shù)的最大單克隆抗體生產(chǎn)工廠，有4*2000升的一次性反應(yīng)器。共計(jì)8000升。
2017年，輝瑞宣布在杭州建立生物技術(shù)中心，也是GE的KUBio模塊，產(chǎn)能未披露，研究下輝瑞現(xiàn)在諸多的biosimilar pipeline，產(chǎn)能應(yīng)該不會(huì)小。
藥明生物宣布要建成全球規(guī)模最大、2017年安裝14*2000升+2*1000升的反應(yīng)器，共計(jì)3萬(wàn)升。后期還會(huì)繼續(xù)加，要成全球最大，應(yīng)該到20萬(wàn)升以上。
信達(dá)生物宣布，已建成2*1000升產(chǎn)線，擬建設(shè)4*2000升和4*15000升的產(chǎn)線。共計(jì)7萬(wàn)升。
三生宣布，已建成6*5000升的3萬(wàn)升產(chǎn)線，加上已有的5*1600升產(chǎn)線，共計(jì)3.8萬(wàn)升。
據(jù)稱，百濟(jì)神州也在建設(shè)自己的產(chǎn)線，占地10萬(wàn)平米。
韓國(guó)公司Celltrion的CMO車間在2005年有5萬(wàn)升的產(chǎn)能，到2010年新增了一個(gè)車間，增加了9萬(wàn)升產(chǎn)能，共計(jì)14萬(wàn)升。這么看起來(lái)，中國(guó)公司還有不少空間可以發(fā)展。
在生物仿制藥的世界里，除了比誰(shuí)家的pipeline多，最快獲得批準(zhǔn)，還要比誰(shuí)家的產(chǎn)能高。
誰(shuí)會(huì)成為這場(chǎng)比賽的贏家？拭目以待。
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