▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
你可能以前沒留意過星形膠質(zhì)細胞，但它們在你的身體里可不少。神經(jīng)科學(xué)家估算，大腦中有超過一半的細胞是星形膠質(zhì)細胞。正常情況下，它們默默為神經(jīng)元提供重要支持。然而，這些細胞可能會“變壞”。
最近，紐約干細胞基金會（NYSCF）的一支研究團隊，在神經(jīng)科學(xué)知名學(xué)術(shù)期刊Neuron上發(fā)表了一篇研究論文，首次在人類的星形膠質(zhì)細胞中證實，疾病情況下，這些友好的神經(jīng)元支持者會轉(zhuǎn)變?yōu)槎竞ι窠?jīng)元的殺手。研究人員指出，研究星形膠質(zhì)細胞如何對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，可以為治療阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病開辟一條新的治療途徑。
制造腦中的“星”
星形膠質(zhì)細胞因為外形像星星而得名。 在這項研究的負責(zé)人Valentina Fossati博士看來，如果把神經(jīng)元比作寶寶，星形膠質(zhì)細胞就像保姆。 “星形膠質(zhì)細胞喂養(yǎng)神經(jīng)元，清潔神經(jīng)元，保持神經(jīng)元健康。 ”她解釋說。
▲培養(yǎng)出的星形膠質(zhì)細胞呈現(xiàn)出典型的“星形”（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Lilianne Barbar, The NYSCF Research Institute）
然而，這類“保姆”細胞過去在研究和藥物開發(fā)中并未受到重視。直到近幾年，才有越來越多的證據(jù)開始表明，星形膠質(zhì)細胞也與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。然而大多數(shù)對星形膠質(zhì)細胞的研究是在小鼠模型中完成的，小鼠的星形膠質(zhì)細胞與人類的并不完全一樣。這意味著，人類星形膠質(zhì)細胞功能的許多方面，包括一些可能與疾病相關(guān)的行為，并沒有被小鼠模型完全捕捉到。
“需要一種可靠的方法從干細胞制造人類星形膠質(zhì)細胞，這樣我們就可以更好地研究它們可能是怎樣導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的，”Fossati博士說。
Fossati博士的研究團隊過去曾將多能干細胞成功轉(zhuǎn)化為其他幾種神經(jīng)膠質(zhì)細胞，如小膠質(zhì)細胞（大腦的免疫細胞）和少突膠質(zhì)細胞（輔助神經(jīng)元通訊的細胞）。此次，為了轉(zhuǎn)化產(chǎn)生星形膠質(zhì)細胞，他們找到了一種在星形膠質(zhì)細胞中表達的特殊蛋白CD49f。把這種蛋白作為一個“標(biāo)簽”，研究人員可以在培養(yǎng)出的混合細胞群中找出星形膠質(zhì)細胞，進行下一步研究。
▲以CD49f為標(biāo)簽，從多能干細胞分化出的細胞混合物中分理出星形膠質(zhì)細胞進一步培養(yǎng)（圖片來源：參考資料[1]）
Fossati博士說：“我們很興奮地看到，用CD49f分離出的干細胞衍生的星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)得和典型的星形膠質(zhì)細胞一樣：攝取谷氨酸鹽，對炎癥起反應(yīng)，進行吞噬，并促進神經(jīng)元形成成熟的放電模式和連接?！?/p>
研究小組還證實，在人類腦組織中發(fā)現(xiàn)的星形膠質(zhì)細胞中存在CD49f?！拔覀冇^察了來自健康供體和AD患者的腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)這些星形膠質(zhì)細胞也表達CD49f——表明這種蛋白在健康和疾病狀態(tài)下都是星形膠質(zhì)細胞身份的可靠指標(biāo)?！?/p>
“變壞”的星形膠質(zhì)細胞
從干細胞制造出功能性星形膠質(zhì)細胞后，研究小組將注意力轉(zhuǎn)向了這些細胞在疾病中如何開始“性情大變”。
紐約大學(xué)（NYU）的Shane Liddelow博士是這項研究的合作者。他先前在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞會對其支持的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。“我們在小鼠中觀察到，炎癥環(huán)境中的星形膠質(zhì)細胞呈反應(yīng)性狀態(tài)，實際上是攻擊神經(jīng)元而不是支持神經(jīng)元?！彼f，“但我們不知道在嚙齒類動物中看到的細胞變化，在人類細胞中是否也一樣?！?/p>
▲再欣賞一組干細胞來源的星形膠質(zhì)細胞（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Lilianne Barbar, The NYSCF Research Institute）
于是，F(xiàn)ossati博士的研究小組將健康的干細胞來源的星形膠質(zhì)細胞暴露于炎性環(huán)境中——基本模擬神經(jīng)退行性疾病的大腦環(huán)境。這種炎性暴露導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞改變了形狀，失去了“星狀光芒”，變得更收縮。而且，它們支持神經(jīng)元的工作變糟了。Fossati博士收集了星形膠質(zhì)細胞的副產(chǎn)品，將這些分泌物暴露給健康的神經(jīng)元。
“就像在小鼠身上看到的一樣，培養(yǎng)皿里的神經(jīng)元開始死亡，”Fossati博士說?！霸谌祟惣膊∧Ｐ椭杏^察到的這種‘壞星形膠質(zhì)細胞’現(xiàn)象，表明在真正患者中也可能發(fā)生這種事情。這為干預(yù)該過程的新治療藥物打開了大門?！?/p>
▲干細胞分化出的星形膠質(zhì)細胞在正常培養(yǎng)環(huán)境和炎性環(huán)境中表現(xiàn)出了不同的行為（圖片來源：參考資料[1]）
“除了分泌一種殺死神經(jīng)元的毒素，我們還發(fā)現(xiàn)，在類似疾病的環(huán)境中，干細胞衍生的星形膠質(zhì)細胞不能正常工作，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙?！盕ossati博士解釋，“例如它們不能正確地攝取谷氨酸，過多的谷氨酸很可能留在神經(jīng)元周圍，或許導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮，這是新療法中的潛在目標(biāo)?！?/p>
總結(jié)
研究人員總結(jié)說，這些發(fā)現(xiàn)開辟了新的研究途徑，并提供了一個探索疾病機制的新系統(tǒng)。 “我期待著利用我們的新系統(tǒng)，進一步探索在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、帕金森病和其他疾病中，星形膠質(zhì)細胞錯綜復(fù)雜的功能，”Fossati博士評論道。 “我們已經(jīng)看到了耐人尋味的行為，或許能解釋神經(jīng)退行性病變是如何發(fā)生的。我希望這項工作將為有效的藥物發(fā)現(xiàn)打開大門，為患者帶來新的療法。 ”
參考資料
[1] Lilianne Barbar et al., (2020) CD49f Is a Novel Marker of Functional and Reactive Human iPSC-Derived Astrocytes. Neuron. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.05.014
[2] NYSCF Scientists Create the ‘Stars’ of the Brain and Capture Their Rogue Behavior in Disease. Retrieved June 2, 2020, from https://nyscf.org/resources/nyscf-scientists-create-the-stars-of-the-brain-and-capture-their-rogue-behavior-in-disease/
[3] When astrocytes attack: Stem cell model shows possible mechanism behind neurodegeneration. Retrieved June 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/nysc-waa052720.php
本文來自藥明康德內(nèi)容微信團隊，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。
