乙型肝炎病毒的血清學(xué)檢測是臨床實驗室的常規(guī)檢測項目，應(yīng)用最廣泛的就是我們俗稱的乙肝“二對半”。人體感染乙肝病毒后，血清中抗原、抗體的變化有一定的規(guī)律性，有一些模式是我們經(jīng)常遇到的，例如我們通常所稱的“乙型肝炎病毒的血清學(xué)檢測是臨床實驗室的常規(guī)檢測項目，應(yīng)用最廣泛的就是我們俗稱的乙肝“二對半”。人體感染乙肝病毒后，血清中抗原、抗體的變化有一定的規(guī)律性，有一些模式是我們經(jīng)常遇到的，例如我們通常所稱的“大三陽”、“小三陽”等，而所謂的不常見模式是相對于常見模式而言，這些模式難以用乙型肝炎病毒感染后血清學(xué)指標(biāo)規(guī)律性的改變來解釋。不常見模式的出現(xiàn)是多種因素造成的。如果排除了試劑、操作及其他干擾因素，根本原因是病毒變異或人體免疫狀態(tài)改變所引起。乙型肝炎病毒的變異是在慢性感染過程中為適應(yīng)生存環(huán)境而自然發(fā)生的，特別是近幾年抗乙肝藥物以及疫苗的廣泛應(yīng)用，使乙肝病毒的突變發(fā)生率明顯增加。突變可發(fā)生在基因組各個區(qū)域：前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)以及X區(qū)，由于基因的變異造成其合成的蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，使臨床檢測血清學(xué)指標(biāo)的模式有所改變。而人體免疫狀態(tài)的改變，無論是由于遺傳性的還是繼發(fā)性的原因，都可能在感染乙肝病毒時發(fā)生無免疫應(yīng)答或應(yīng)答低下，使臨床實驗室無法檢測到某種抗原或抗體，繼而使血清學(xué)指標(biāo)的模式發(fā)生改變。本實驗室統(tǒng)計了8099例用Abbott Axsym試劑檢測乙型肝炎病毒血清學(xué)指標(biāo)的結(jié)果，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）以及乙肝核心抗體-IgM（HBcAb-IgM），其中有150例為不常見模式，占1.85%。雖然所占比例較低，但由于我國是乙肝的高發(fā)區(qū)且人口眾多，因此不常見模式的絕對數(shù)仍不容忽視。我們統(tǒng)計了本實驗室不常見模式出現(xiàn)的百分比，最多見的依次為以下5種不常見模式：HBeAg與HBeAb同時陽性、HBsAg與HBsAb同時陽性、HBsAg單獨(dú)陽性、HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性、HBeAg單獨(dú)陽性。我們將這些模式可能出現(xiàn)的原因進(jìn)行分析討論，有以下幾種情況：1、HBeAg與HBeAb同時陽性：HBeAg陽性一般反映HBV復(fù)制活躍，傳染性較強(qiáng)，抗HBe一般在HBeAg由陽性轉(zhuǎn)為陰性后產(chǎn)生，表明部分病毒被清除，乙肝有所緩解，傳染性降低。而我們統(tǒng)計的HBeAg和HBeAb同時陽性占總的不常見模式的百分比高達(dá)44%，并且結(jié)合肝功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，慢性指標(biāo)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）升高的百分比較高，提示急性HBV感染趨向恢復(fù)（感染中期），處于血清轉(zhuǎn)換期，但肝細(xì)胞仍有炎癥損傷。但值得注意的是，并非所有HBeAg陽性轉(zhuǎn)為陰性都提示病情有好轉(zhuǎn)的趨勢，一些乙肝患者和健康攜帶者出現(xiàn)-HBeAb的同時可檢測到持續(xù)高滴度的與前C區(qū)/C區(qū)突變相關(guān)的HBV復(fù)制。此時應(yīng)檢測HBV-DNA，以觀察患者體內(nèi)HBV是否有復(fù)制。如HBeAg已轉(zhuǎn)陰，而HBV-DNA仍有復(fù)制，高度提示HBV已發(fā)生變異。前C區(qū)1896位（A83）的變異是HBV中最常見，也是目前研究最多的變異之一，是乙肝病毒為適應(yīng)生存環(huán)境，使前基因組RNA結(jié)構(gòu)更具穩(wěn)定性，有利于病毒復(fù)制而引起的突變（與基因型有關(guān)），臨床上表現(xiàn)為HBeAg陰性而HBV-DNA陽性，患者處于活動狀態(tài)的慢性乙型肝炎。隨著以拉米夫定為代表的核苷類抗病毒藥物的應(yīng)用，推動了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程，治療過程中會發(fā)生HBeAg向HBeAb的血清轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)HBeAg和HBeAb同時陽性。但拉米夫定的臨床廣泛應(yīng)用也遇到了與以往治療類似的問題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分患者停藥后復(fù)發(fā)、需長期用藥和耐藥突變等。其中耐藥突變研究最多是YMDD變異，已有研究證實，YMDD變異株復(fù)制活力較野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢復(fù)為優(yōu)勢株，因此變異出現(xiàn)并不是停止治療的指標(biāo)，發(fā)生變異不一定耐藥，只有當(dāng)變異株成為優(yōu)勢株時才發(fā)生耐藥。臨床應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)，密切觀察用藥后HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率、治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升降、HBV-DNA的水平高低以及加強(qiáng)對耐藥突變的檢測，綜合評價療效，制定下一步的治療方案，并加強(qiáng)隨訪。2、HBsAg與HBsAb同時陽性：HBsAg是HBV感染的特異性指標(biāo)，HBsAb一般于HBsAg消失數(shù)周后（也就是急性感染約5個月后）開始在血液中出現(xiàn)，是HBsAg刺激機(jī)體產(chǎn)生的特異性保護(hù)抗體，是HBV感染終止及有免疫力的標(biāo)志。一般情況下，血清中HBsAg和HBsAb不可能同時存在。本實驗室統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)HBsAg 與HBsAb同時陽性占總的不常見模式百分比為35.26%，居不常見模式的第2位。隨著大量乙肝治療藥物的臨床應(yīng)用以及乙肝疫苗的推廣使用，此種模式的患者數(shù)量還會明顯增加。分析原因可能有以下幾種：①接種乙型肝炎疫苗后，雖有正常的HBsAb應(yīng)答，但仍能感染α決定簇變異的免疫逃逸病毒株，從而與HBsAb并存。②前后有不同亞型的HBV感染。③乙肝病毒攜帶者接種疫苗后產(chǎn)生HBsAb，由于S基因的變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，原型HBsAb不能將HBsAg清除。有研究者統(tǒng)計，隨訪臺灣地區(qū)10年來乙肝HBV-DNA陽性兒童由于接種疫苗后發(fā)生S基因變異，由1984年（接種前）的6.1%（8/132）上升到了1989年（5年后）的19.6%（10/51）和1994年（10年后）的28.1%（9/32）。而且HBV-DNA陽性兒童接種疫苗后S基因變異率明顯高于未接種疫苗者（12/33對15/153）。由此可見HBV基因變異株有可能在免疫后人群中流行而成為新的公共衛(wèi)生問題。④HBsAb能與HBsAg 構(gòu)成免疫復(fù)合物，所以少數(shù)慢性乙肝患者可出現(xiàn)HBsAb和HBsAg 同時陽性。另外，由于干擾素既能抑制病毒復(fù)制，又能調(diào)節(jié)宿主免疫，因此對于干擾素治療的慢性乙肝患者，在治療中雖出現(xiàn)HBsAb血清轉(zhuǎn)換，但由于S基因的變異，而不能將HBsAg清除。該模式盡管HBsAb陽性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急慢性指標(biāo)均有不同程度的升高，說明乙肝并未進(jìn)入恢復(fù)期，對于該模式的患者應(yīng)結(jié)合HBV-DNA和前S蛋白等檢測，以了解病毒復(fù)制情況，進(jìn)行正確的治療。3、HBsAg單獨(dú)陽性：不常見模式中還有HBsAg單獨(dú)陽性，無抗體出現(xiàn)的模式，主要見于①急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和HBcAb-IgM，若以后仍為持續(xù)性單一的HBsAg陽性，需用HBsAg確認(rèn)實驗以避免假陽性結(jié)果。②HBsAg攜帶者母親所生的嬰兒。結(jié)合臨床診斷分析，此種模式主要為慢性乙肝，且肝功能指標(biāo)僅AST升高，提示可能處于乙肝感染的早期或低水平感染。4、HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性：HBcAb-IgM是HBV感染后較早出現(xiàn)的抗體，高滴度的HBcAb-IgM被認(rèn)為是診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，即使HBsAg(-),也可診斷急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝臟損害，有肝功能的異常。HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性的模式，其肝功能急性指標(biāo)升高的患者較少，而慢性指標(biāo)升高的患者較多，有報道認(rèn)為此種模式可能是急性乙肝處于恢復(fù)的窗口期。5、HBeAg單獨(dú)陽性：HBsAg陰性而HBeAg陽性。有文獻(xiàn)報道，HBV-S基因區(qū)突變可使患者感染HBV后，產(chǎn)生HBsAg陰性結(jié)果，若運(yùn)用PCR技術(shù)在血清或肝組織中能檢測出HBV-DNA，此可視為HBsAg陰性的HBV感染，但較為少見。另有報道：HBsAb與HBsAg 可形成免疫復(fù)合物，當(dāng)抗體的數(shù)量恰好將抗原決定簇位點全部覆蓋時，便造成了血清中既不能檢測到HBsAg 又不能檢測到HBsAb的現(xiàn)象；類風(fēng)濕因子與HBeAg有交叉抗原存在，當(dāng)類風(fēng)濕因子陽性時，可能造成HBeAg假陽性，此時如遇到HBeAg單獨(dú)陽性時應(yīng)做類風(fēng)濕因子檢測，以排除假陽性的可能。少數(shù)病例可能與干擾素治療中C基因區(qū)的短暫整合或S基因序列中決定簇前有插入變異有關(guān)。特別需要注意的是有些不常見模式是由于一些外在的因素造成的，如試劑質(zhì)量、方法學(xué)差異、操作誤差及樣本干擾等，例如HBsAg濃度過高，有些采用“一步法”檢測的試劑盒會產(chǎn)生“鉤狀效應(yīng)”，出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，以上提到的不常見模式中4、5兩種模式就有可能為“鉤狀效應(yīng)”造成，要避免這種情況，可將標(biāo)本稀釋后再測或采用“二步法”的試劑進(jìn)行檢測。因此，對臨床實驗室檢測到的乙肝不常見模式不能輕易發(fā)出報告，首先要進(jìn)行復(fù)查，排除試劑及操作過程造成的誤差，并且最好采用不同的試劑及方法加以驗證；其次應(yīng)及時與臨床溝通并結(jié)合HBV-DNA、肝功能等檢查以及臨床癥狀進(jìn)行綜合分析；此外，有條件的實驗室還可以對這些標(biāo)本進(jìn)行基因突變的檢測，這樣有利于分析這些模式產(chǎn)生的真正原因，也為臨床的診斷和治療提供可靠依據(jù)。
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