目錄
收起
一張圖簡(jiǎn)介
引言
抑郁癥單胺假說(shuō)
抗抑郁藥物種類
單胺再攝取抑制劑（monoamine reuptake inhibitors)
選擇性血清素再攝取抑制劑（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
運(yùn)作機(jī)制
副作用
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)
運(yùn)作機(jī)制
副作用
去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Noradrenaline uptake inhibitors）
運(yùn)作機(jī)制及其副作用
結(jié)尾
選擇性血清素再攝取抑制劑
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑
去甲腎上腺素再攝取抑制劑
引用
一張圖簡(jiǎn)介
引言
抑郁癥作為最常見(jiàn)的情感障礙之一，常常在各種影視作品以及社交平臺(tái)上出現(xiàn)。近年來(lái)，隨著互聯(lián)網(wǎng)的迅速發(fā)展，抑郁癥這種疾病也漸漸地被大眾所熟知。
然而，偏見(jiàn)始終存在。
“一旦吃藥的話抑郁癥就好不了了”
“抑郁癥是一種'心病’，根本就不需要吃藥，多出去走走少胡思亂想就好啦”
“我吃了抗抑郁藥物感覺(jué)記憶力下降了許多，學(xué)習(xí)能力感覺(jué)大不如前了”
上述這些對(duì)話筆者經(jīng)常在生活中碰到，特別是對(duì)于精神疾病患病率極高的生物專業(yè)來(lái)說(shuō)（bushi）。即便抑郁癥如此普遍，關(guān)于抗抑郁癥藥物的疑問(wèn)始終存在：它們是怎么運(yùn)作的？抗抑郁癥藥物會(huì)導(dǎo)致什么樣的副作用？為什么它們會(huì)導(dǎo)致這樣的副作用？一旦得抑郁癥的話就需要吃藥嗎？在抗抑郁癥藥物系列文章中，筆者會(huì)一一對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行作答。
如果想對(duì)抑郁癥進(jìn)行更深地了解，請(qǐng)閱讀Brain Portkey DSM-X系列推出的關(guān)于重度抑郁癥MDD的文章（點(diǎn)擊直達(dá)）。
抑郁癥單胺假說(shuō)
關(guān)于抑郁癥的病理性成因，科學(xué)家們已經(jīng)提出了各種各樣的假設(shè)，比方說(shuō)單胺假說(shuō)（the monoamine theory)、負(fù)面情感偏差（negative affective bias）、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制（neuroendocrine mechanisms）以及營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)和神經(jīng)可塑性（trophic effects and neuroplasticity）等等。在今天這篇文章里筆者會(huì)著重地來(lái)講單胺假說(shuō)。
你可能會(huì)奇怪什么是單胺（monoamine）呢？
在Brain Portkey的神秘腦域系列，我們介紹過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)的定義和類別，而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)就是其中的一種（點(diǎn)擊直達(dá)）。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)講，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的特征就是含胺基（amine group）的芳香環(huán)（aromatic ring）。而以比較務(wù)實(shí)地角度來(lái)說(shuō)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的特征就是一個(gè)六邊形框框連著一個(gè)NH3+（長(zhǎng)下面這樣）。
單胺假說(shuō)（The Monoamine Theory）
可能你對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)并不熟悉，但你一定在生活中聽(tīng)過(guò)這種神經(jīng)遞質(zhì)的名字！單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要有三種：血清素（serotonin/5-HT，中文也叫五羥色胺）、多巴胺（dopamine）以及去甲腎上腺素（norepinephrine/noradrenaline），這些神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)我們的情緒調(diào)控都起到了非常重要的作用。
那么究竟什么是單胺假說(shuō)呢？原來(lái)，在治療抑郁癥患者們的過(guò)程中，科學(xué)家們給了患者各種各樣的藥，他們發(fā)現(xiàn)有一部分藥物可以通過(guò)提升去甲腎上腺素以及血清素在患者腦內(nèi)的濃度，以達(dá)到緩解抑郁癥癥狀的效果。根據(jù)這一現(xiàn)象，在1965年，一個(gè)名叫約瑟夫·雅各布·希爾德克勞特（Joseph Jacob Schildkraut）的科學(xué)家提出了單胺假說(shuō)——抑郁癥是由腦內(nèi)部分區(qū)域單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（主要是去甲腎上腺素和血清素）的分泌失調(diào)導(dǎo)致的。
支持抑郁癥單胺假說(shuō)的藥理基礎(chǔ)，參考：Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018b). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier, p.604.
往后的科學(xué)家們進(jìn)行了許多針對(duì)抑郁癥患者本身以及單胺假說(shuō)聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)，但有一部分實(shí)驗(yàn)表面兩者之間并沒(méi)有直接聯(lián)系。然而，目前市面上大多數(shù)的抗抑郁癥藥物都是基于單胺假說(shuō)來(lái)設(shè)計(jì)的，并且效果都不錯(cuò)。
抗抑郁藥物種類
抗抑郁癥藥物主要有五大種類，其中三大類——單胺再攝取抑制劑、單胺受體拮抗劑以及單胺氧化酶（MAO）抑制劑都是基于單胺假說(shuō)來(lái)設(shè)計(jì)的；剩下兩種——褪黑激素受體激動(dòng)劑與氯胺酮?jiǎng)t通過(guò)靶向其他靶點(diǎn)來(lái)緩解抑郁癥的癥狀。
抗抑郁藥物五大分類（Types of Antidepressant Drugs）
在本期文章中，筆者只會(huì)介紹單胺再攝取抑制劑的三種常見(jiàn)亞分類：
1. 選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）
2. 血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）
3. 去甲腎上腺素再攝取抑制劑
在抗抑郁癥藥物系列接下來(lái)的文章中，筆者會(huì)展開(kāi)來(lái)講第四種單胺再攝取抑制劑，也就是三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）以及其他四種抗抑郁藥物。
單胺再攝取抑制劑（monoamine reuptake inhibitors)
在了解藥物之前，我們先來(lái)聊聊神經(jīng)元們“約會(huì)”的地方——突觸（synapse）！
在Brain Portkey神秘腦域系列文章想知道神經(jīng)元們?cè)谀募s會(huì)嗎？這是一個(gè)叫做突觸的地方！（點(diǎn)擊直達(dá)）中，我們知道就像人與人之間需要交流一樣，我們體內(nèi)的細(xì)胞（包括神經(jīng)元）也需要通過(guò)“溝通”來(lái)幫助我們完成各種各樣的任務(wù)。而神經(jīng)元們產(chǎn)生交集、進(jìn)行通訊的地方，就叫做“突觸”。
當(dāng)電信號(hào)到達(dá)突觸前膜時(shí)，如同多米諾骨牌般的一系列活動(dòng)產(chǎn)生：鈉離子的流入刺激鈣離子通道的打開(kāi)，進(jìn)而引發(fā)儲(chǔ)存神經(jīng)遞質(zhì)的突觸囊泡與突觸前膜融合在一起，神經(jīng)遞質(zhì)被釋放到突觸間隙與突觸后膜上的受體結(jié)合……這一系列活動(dòng)如魔法一般展開(kāi)，引發(fā)我們對(duì)身體外界或內(nèi)部刺激做出反應(yīng)。而在其中作為“魔法使”這一角色的就是我們?cè)谖恼乱婚_(kāi)始提到的神經(jīng)遞質(zhì)。
神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)機(jī)制（Neurotransmitter Transmission Mechanisms）
而當(dāng)刺激已經(jīng)產(chǎn)生，但“魔法使”一直逗留在突觸間隙時(shí)，突觸后受體就會(huì)被反復(fù)激活而導(dǎo)致超敏（hypersensitivity），進(jìn)而對(duì)我們的身體產(chǎn)生負(fù)面影響（例如癲癇）。這時(shí)候，針對(duì)這些魔法使的清理機(jī)制就會(huì)被觸發(fā)，主要的兩種清理機(jī)制包括：再攝?。╮euptake）和酶促降解（enzyme degradation）。
正如字面意思一樣，神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取涉及到已被釋放到突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)的再吸收。在突觸前膜上有著許許多多的離子通道，這些離子通道會(huì)將神經(jīng)遞質(zhì)與某種離子一起轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前膜。最終，這些神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)被運(yùn)輸?shù)酵挥|后膜，包裹在突觸囊泡里等待下一輪的釋放。以乙酰膽堿這一神經(jīng)遞質(zhì)為例，與突觸后膜的配體門(mén)控受體結(jié)合后，乙酰膽堿會(huì)被乙酰膽堿酯酶分解成醋酸鹽和膽堿。這時(shí)候，醋酸鹽會(huì)離開(kāi)突觸，而膽堿則會(huì)被膽堿攝取載體吸收進(jìn)突觸前膜，與突觸前膜的醋酸鹽結(jié)合形成乙酰膽堿，等待下一輪的釋放。
神經(jīng)遞質(zhì)再攝取機(jī)制，以乙酰膽堿為例（Neurotransmitters Reuptake Mechanisms, ex. Acetylcholine）
之前提到過(guò)，抑郁癥患者腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平相對(duì)普通人來(lái)說(shuō)是有所下降的，而這也是抑郁癥患者們深陷負(fù)面情緒漩渦的一大原因。
提升單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法有很多，而其中一種就是我們今天要講的單胺再攝取抑制劑——通過(guò)抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取以此來(lái)達(dá)到提升單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，進(jìn)而緩解抑郁癥的癥狀。
選擇性血清素再攝取抑制劑（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
運(yùn)作機(jī)制
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，簡(jiǎn)稱SSRIs，是最常見(jiàn)的抗抑郁藥物。除了抑郁癥之外，它還廣泛運(yùn)用的到治療強(qiáng)迫癥以及焦慮癥等疾病。常見(jiàn)的SSRIs有氟西?。╢luoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西?。╬aroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、依他普侖（escitalopram，也稱艾司西酞普蘭）和舍曲林（sertraline）。
選擇性血清素再攝取抑制劑（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
我們之前講過(guò)，在我們的突觸前膜有很多負(fù)責(zé)再攝取的離子通道，它們被稱為再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體。當(dāng)SSRIs藥物進(jìn)入體內(nèi)，他們會(huì)先抑制5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（Serotonin reuptake transporter, SERT）的作用，以此來(lái)提升突觸間隙中5-HT的含量。然而，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)當(dāng)SSRIs一開(kāi)始進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)候，它的抗抑郁效果并沒(méi)有想象中的強(qiáng)。
這是為什么呢？
原來(lái)，除了有抑制SERT的作用之外，SSRIs還是坐落在突觸后膜的5-羥色胺受體（5-HT receptor）的部分激動(dòng)劑（partial agonist）。比較常見(jiàn)的5-羥色胺受體有5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT1A受體。其中，除了5-HT1A受體以外，其他的三個(gè)都與SSRIs的副作用相關(guān)。SSRIs有著和5-HT相似的形狀，因此可以與突觸前膜的5-HT1A受體結(jié)合。而5-HT1A受體的刺激會(huì)導(dǎo)致5-HT釋放水平的下降，而這會(huì)與SSRIs對(duì)SERT的作用相互抵消。
但是，當(dāng)我們把SSRIs藥物持續(xù)給病人的時(shí)候，如同水滴石穿一般，它的抗抑郁效果也會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。SSRIs長(zhǎng)時(shí)間的與5-HT1A受體結(jié)合減少了5-HT1A受體的敏感性，這讓5-HT1A沒(méi)辦法再去抑制5-HT從突觸前膜釋放，這一現(xiàn)象我們稱之為脫敏現(xiàn)象（densensitisation）。因此，如果你現(xiàn)在正在攝入抗抑郁藥物，一定不要在中途停藥！
插畫(huà)參考：Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018c). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier, p.612.
副作用
凡事都有正反面，SSRIs在治愈抑郁癥的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)大大小小的副作用。常見(jiàn)的副作用有惡心（nausea）、失眠（insomnia）和性欲下降（loss of libido）。而對(duì)于18歲以下的兒童來(lái)說(shuō)，因?yàn)閠a們還沒(méi)有發(fā)育完全，攝入SSRIs可能會(huì)導(dǎo)致非常強(qiáng)烈的副作用（包括興奮、抑郁以及易怒），所以SSRIs一般不被建議安排在抗抑郁的處方藥里面。
導(dǎo)致這些副作用的機(jī)制就是5-HT受體的過(guò)度激活。我們的腦就如同一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的迷宮，當(dāng)SSRIs上順著血液流入腦內(nèi)時(shí)，有一部分SSRIs可能會(huì)找不著路，因此不能與正確的5-HT受體（對(duì)于SSRIs藥物來(lái)說(shuō)這里的受體指的是5-HT1A受體）結(jié)合。當(dāng)5-HT2A、5-HT2C、5-HT3這三個(gè)受體被激活時(shí)，或當(dāng)SSRIs與不在正確的腦區(qū)域中的5-HT1受體結(jié)合時(shí)，各種各樣的副作用就會(huì)產(chǎn)生。一般來(lái)說(shuō)，這些副作用會(huì)慢慢地消失在1-2周過(guò)后消失。需要注意的是，個(gè)體差異可能會(huì)導(dǎo)致副作用存留的時(shí)期不同。
SSRI藥物副作用產(chǎn)生機(jī)制（Mechanisms Behind the Side Effects of SSRIs）
另外，過(guò)度的攝量SSRIs會(huì)導(dǎo)致心臟QT間期（QT Interval）*的縮短，從而引發(fā)心室性心率不齊（ventricular arrhythmias）。
*QT間期：QT間期是心電圖（ECG）報(bào)告上的一個(gè)部分，代表了你的心肌從收縮到恢復(fù)的時(shí)間。
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)
運(yùn)作機(jī)制
這一類藥物對(duì)于再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的選擇性精準(zhǔn)度沒(méi)有那么高，意思是它們可以同時(shí)靶向負(fù)責(zé)不同神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體。常見(jiàn)的SNRIs包括文拉法辛（venlafaxine）、德斯文拉法辛（desvenlafaxine）和度洛西?。╠uloxetine）。這三種藥物都被運(yùn)用到焦慮癥的治療中；同時(shí)，德斯文拉法辛也被運(yùn)用在治療準(zhǔn)更年期綜合癥（像是熱潮紅和失眠癥）中，而度洛西汀也可以用來(lái)治療神經(jīng)性疼痛以及纖維肌痛。
文拉法辛和度洛西汀都由坐落與肝的CYP2D6的蛋白酶來(lái)進(jìn)行代謝。文拉法辛被攝入之后，它會(huì)被轉(zhuǎn)換成對(duì)去甲腎上腺素再攝取有更強(qiáng)抑制作用的德斯文拉法辛。
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs）
副作用
因?yàn)镾NRIs可以同時(shí)靶向兩種不同的神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，相比起SSRIs，它的治療效果更強(qiáng)。當(dāng)然，更強(qiáng)的治療效果意味著更嚴(yán)重的副作用。因?yàn)槟I上腺素受體（adrenoceptors）的過(guò)度刺激，像是頭痛、失眠、性功能喪失、口干、眩暈、流汗和食欲下降等癥狀都會(huì)產(chǎn)生。如果給藥過(guò)多（overdose）的話，中樞神經(jīng)抑制（CNS depression）、血清素中毒（serotonin toxicity）以及心臟傳導(dǎo)異常（cardiac conduction abnormality）也會(huì)發(fā)生。另外，如果將度洛西汀給藥有肝功能損傷的病人的話，肝中毒（hepatotoxicity）也有可能發(fā)生。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Noradrenaline uptake inhibitors）
運(yùn)作機(jī)制及其副作用
常見(jiàn)的去甲腎上腺素再攝取抑制劑有安非他酮（Bupropion）、瑞波西?。╮eboxetine）和阿托西?。╝tomoxetine）。與其他的靶向去甲腎上腺素再攝取的藥物不同（像是阿非他明和可卡因），安非他酮引起藥物濫用（drug of abuse）的可能性更小，同時(shí)它也不會(huì)造成亢奮（euphoria）等副作用。同時(shí)，安非他酮也被運(yùn)用在戒煙療法（smoking cessation therapy）中，然而過(guò)量攝入安非他酮可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。另外，阿托西汀也被運(yùn)用在治療注意力不集中癥（ADHD）中。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Noradrenaline Uptake Inhibitors）
結(jié)尾
最后的最后，筆者給大家總結(jié)了一下這三種單胺再攝取抑制劑的常見(jiàn)藥物、運(yùn)作機(jī)制及其副作用。
選擇性血清素再攝取抑制劑
常見(jiàn)藥物：氟西?。╢luoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西?。╬aroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、依他普侖（escitalopram）和舍曲林（sertraline）
運(yùn)作機(jī)制：先抑制5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，但會(huì)激活突觸后膜的5-HT1A受體。等2-4周過(guò)后5-HT1A受體會(huì)產(chǎn)生脫敏現(xiàn)象，這時(shí)候SSRIs的抗抑郁作用會(huì)達(dá)到最佳效果
副作用：惡心（nausea）、失眠（insomnia）和性欲下降（loss of libido），有可能會(huì)導(dǎo)致心室性心律不齊（ventricular arrhythmias）
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑
常見(jiàn)藥物：文拉法辛（venlafaxine）、德斯文拉法辛（desvenlafaxine）和度洛西?。╠uloxetine）
運(yùn)作機(jī)制：同時(shí)抑制血清素與去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體。文拉法辛和度洛西汀都由CYP2D6酶來(lái)進(jìn)行代謝，文拉法辛在體內(nèi)被轉(zhuǎn)換為德斯文拉法辛產(chǎn)生抗抑郁效果
副作用：頭痛、失眠、性功能喪失、口干、眩暈、流汗和食欲下降；在給藥過(guò)量的情況下：中樞神經(jīng)抑制（CNS depression）、血清素中毒（serotonin toxicity）以及心臟傳導(dǎo)異常（cardiac conduction abnormality）；對(duì)于肝功能損傷的抑郁患者：肝中毒（hepatotoxicity）
去甲腎上腺素再攝取抑制劑
常見(jiàn)藥物：安非他酮（Bupropion）、瑞波西?。╮eboxetine）和阿托西汀（atomoxetine）
運(yùn)作機(jī)制：抑制去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體
副作用：給藥過(guò)量會(huì)導(dǎo)致癲癇
以上就是關(guān)于單胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物的簡(jiǎn)單科普啦，歡迎大家關(guān)注下一期的神經(jīng)藥理分享！
*本篇文章僅限參考，如有不適癥狀，請(qǐng)務(wù)必去醫(yī)院咨詢醫(yī)生，尋求專業(yè)的幫助！
引用
Plenge, P., Yang, D., Salomon, K., Laursen, L., Kalenderoglou, I.E., Amy Hauck Newman, Gouaux, E., Coleman, J.A. and Loland, C.J. (2021). The antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter. [online] 12(1). doi:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25363-3.
Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier.
Psych Scene Hub. (2023). Latest Update on Pharmacology of SSRIs - Molecular Pathways Involved. [online] Available at: https://psychscenehub.com/psychpedia/mechanism-of-action-of-selective-serotonin-reuptake-inhibitors-ssris-the-latest/#:~:text=SSRIs%20block%20serotonin%20transporter%20(SERT,serotonin%20within%20the%20synaptic%20cleft.&text=The%205HT1A%20receptor%20also%20downregulates,neuron%20and%20the%20neuron%20firing. [Accessed 31 May 2023].
Clinic, C. (2023). Long QT Syndrome: Symptoms & Treatment - Cleveland Clinic. [online] Cleveland Clinic. Available at: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17183-long-q-t-syndrome-lqts#:~:text=The%20QT%20interval%20is%20the,heart%20chambers)%20and%20then%20recharge. [Accessed 31 May 2023].
聯(lián)系客服
