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作者：許柯

用于至少經(jīng)過(guò)一種EGFR靶向藥治療失敗的晚期肺癌患者，抗癌有效率高達(dá)100%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為16.8個(gè)月。

創(chuàng)造這項(xiàng)優(yōu)異數(shù)據(jù)的藥物并非神秘的在研新藥，而是一種用于慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、急性粒細(xì)胞白血病（AML）等血液腫瘤的藥物。沒(méi)錯(cuò)，它連肺癌藥都不是！那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢？

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一，它具有明顯抑制細(xì)胞凋亡的作用。在該基因被發(fā)現(xiàn)后不久，藥物開(kāi)發(fā)者就迅速意識(shí)到BCL-2抑制劑治療癌癥的潛在可能性。

但由于開(kāi)發(fā)難度大，在BCL-2被發(fā)現(xiàn)的30多年內(nèi)都不曾有相應(yīng)的靶向藥，直到2016年FDA批準(zhǔn)了首款BCL-2抑制劑維奈托克(venetoclax)上市才讓該靶點(diǎn)獲得了價(jià)值。在上市之后，維奈托克憑借其優(yōu)異的治療效果與很強(qiáng)的藥物輔助作用，接連斬下3項(xiàng)適應(yīng)癥。

維奈托克獲批適應(yīng)癥包括：

1.  二線治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL);

2. 聯(lián)合利妥昔單抗二線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL);

3. 聯(lián)合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷一線治療不適合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的急性粒細(xì)胞白血病。

不難發(fā)現(xiàn)，三項(xiàng)獲批適應(yīng)癥中有兩項(xiàng)是與其他藥物聯(lián)合使用的。這是由于BCL-2抑制劑的藥物特性決定的，它不僅可以單獨(dú)殺死癌細(xì)胞，還可以與其他抗癌藥聯(lián)合使用增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。

BCL-2基因除了在血液腫瘤中有發(fā)現(xiàn)，在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等實(shí)體瘤也發(fā)現(xiàn)了其身影。因此，將BCL-2抑制劑用于實(shí)體腫瘤的治療也就順理成章。但BCL-2抑制劑的“跨界”之路并不順利，之前單藥用于肺癌、食管癌等實(shí)體腫瘤患者的臨床試驗(yàn)并未收到令人滿意的成果。于是大家開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向BCL-2抑制劑聯(lián)合其他抗癌藥物來(lái)對(duì)抗實(shí)體腫瘤。這次，終于收獲了一些振奮人心的消息。

日前，美國(guó)哈佛大學(xué)附屬丹娜法伯癌癥中心的PasiA. Janne教授開(kāi)展了一項(xiàng)BCL-2抑制劑Navitoclax（屬于維奈托克的前身）與第三代EGFR靶向抑制劑奧希替尼聯(lián)合使用用于治療晚期EGFR突變的肺癌患者的試驗(yàn)。

該研究共納入27名至少經(jīng)過(guò)一種EGFR靶向藥治療失敗的晚期肺癌患者（外顯子19 del 48%，L858R 37%），其中24人接受過(guò)特羅凱治療，6人接受過(guò)泰瑞沙治療，10人已經(jīng)接受過(guò)化療，2人還嘗試過(guò)免疫治療，但都以失敗告終。對(duì)他們使用40-80mg奧希替尼和150-325mg的Navitoclax，共分為5個(gè)劑量水平。

結(jié)果顯示：在最初的劑量爬坡階段的18人中，抗癌控制率為78%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為7.6個(gè)月；在后續(xù)的劑量拓展的9人中，1人腫瘤完全消失、8人腫瘤明顯縮小，抗癌有效率高達(dá)100%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為16.8個(gè)月。

最常見(jiàn)的不良事件是淋巴細(xì)胞減少癥（37%），疲勞（22%），惡心（22%）和血小板減少癥（37%）。早發(fā)性血小板減少癥的出現(xiàn)證明了navitoclax具有促細(xì)胞凋亡作用。但也需要注意奧希替尼也同樣具有血小板減少的副作用，二者疊加可能會(huì)帶來(lái)比較嚴(yán)重的血小板缺乏，需要及時(shí)服用升白藥物或注射升白針。

結(jié)論：navitoclax和奧希替尼聯(lián)合使用安全可行，具有一定的臨床療效。

無(wú)獨(dú)有偶，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Shumei Song博士和其團(tuán)隊(duì)在胃腸腫瘤領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)雜志《Gut》刊載了一項(xiàng)關(guān)于BCL-2抑制劑與化療聯(lián)合用于食道癌患者的研究。該研究同樣證實(shí)了BCL-2抑制劑在實(shí)體腫瘤治療的可能。

該研究前期先在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到了BCL-2抑制劑AT-101減少了腫瘤細(xì)胞的增殖，并且可增強(qiáng)多西他賽誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者，在接受放療的同時(shí)口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低劑量，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；另外7名患者接受20mg每天一次的高劑量，高劑量組出現(xiàn)了一定程度的心臟毒性，不過(guò)尚在可控制的范圍內(nèi)。

共11名受試者完整地接受了既定的治療方案，結(jié)果顯示，這11位患者均實(shí)現(xiàn)了臨床學(xué)診斷的腫瘤完全消失（CR），抗癌有效率同樣高達(dá)100%，已有患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)5年。

兩例接受AT-101與化療聯(lián)合治療腫瘤完全消失的案例

結(jié)論：BCL-2抑制劑可通過(guò)癌癥干細(xì)胞的途徑克服耐藥性，在食道癌患者中表現(xiàn)出積極的治療效果。

上述的兩項(xiàng)試驗(yàn)雖都為前期臨床試驗(yàn)，且規(guī)模較小，試驗(yàn)參與人數(shù)較少，但都證實(shí)了BCL-2與其他藥物聯(lián)合用于實(shí)體腫瘤治療的可行性。為實(shí)體腫瘤的治療以及藥物的增敏和耐藥處理提供了切實(shí)可行的思路。

相信未來(lái)BCL-2抑制劑會(huì)在實(shí)體腫瘤的治療上發(fā)揮更多的作用。