節(jié)選自《時間的禮物》作者：小白兔也有悲傷
2019年7月29日，茉莉花興沖沖地發(fā)來消息：
“白兔老師好！我剛做完影像會診，結(jié)論是 CR（完全緩解），托您的福，我算是逃出生天啦！”
“所有的復(fù)查結(jié)果都支持這個結(jié)論，這個夏天真是走了大運(yùn)！我兒子也正好拿到了國外大學(xué)雙碩士學(xué)位，還順利找到了工作，我的任務(wù)算是完成啦。”
“對了，這周有個合唱節(jié)目。您不知道吧，我是合唱團(tuán)成員，而且還是領(lǐng)唱呢，錄音老師讓我盡量早點(diǎn)完成這周的錄唱……最近的生活還比較豐富多彩呢！”
“我在想，要不要找我們武漢的女作家把我和其她姐妹們的經(jīng)歷寫出來……真的有很多可歌可泣的故事，姐妹們的不屈、不棄、掙扎、重生……”
是的，重生。從2015年3月30日到2019年7月29 日，在4年多的時間里， 這朵來自武漢的茉莉花連續(xù)接受了錯誤的治療，走過了一段又一段抗癌彎路，堪稱典型錯誤集錦，但她那逆天的運(yùn)氣和最后一刻的正確抉擇卻為她撥開漫天陰霾， 讓她歷經(jīng)苦難并蛻變重生。
今天，白兔要和大家分享的就是茉莉花的故事。
人物檔案
網(wǎng)名：墨爾本的茉莉花
確診日期：2015年3月
病理類型：卵巢高級別漿液性癌 IA 期、高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌 IA 期
治療方案：手術(shù)、化療、放療、PD-1 抑制劑
推薦理由：典型錯誤集錦和分子靶向、免疫治療啟示
2014年，殘酷的命運(yùn)偶然降臨在她身上。
“我有腫瘤家族史，我媽媽那代兄妹三人都罹患癌癥，再加上49歲那年我曾做過子宮肌瘤手術(shù)，所以我比普通人更重視婦科檢查。大概是2015年3月，疾病毫無預(yù)兆地闖入我的生命，當(dāng)時我右下腹出現(xiàn)明顯疼痛，坐著和開車的時候都很難受，于是我就趕緊去醫(yī)院做了個超聲，醫(yī)生高度懷疑是卵巢癌，必須馬上手術(shù)。
我記得手術(shù)前醫(yī)生跟我談話時說，咱們打開肚子看看，如果是良性的我們就盡量保留子宮、附件，如果是惡性的就要擴(kuò)大手術(shù)范圍了。我當(dāng)時就表態(tài)：不管良性惡性都全部切掉吧，徹底解決掉這個隱患。
萬幸的是，盡管術(shù)后病理診斷是癌，但處于早期，醫(yī)生建議我做6~8次化療， 可我這身體不爭氣，化療期間難受得整夜整夜地睡不著覺，飲食也很不規(guī)律，4個周期化療后體重整整減了12kg，人都快不成樣子了，實(shí)在是堅(jiān)持不下去了，然后我就專門去了腫瘤醫(yī)院會診，醫(yī)生說4個周期的化療也足夠了，如果不放心的話還可以再做2次。但我實(shí)在是受不了化療了，于是就出院回家調(diào)養(yǎng)。
表1-4是茉莉花提供的初治表格。
從表1-4中可以看到，她是非常幸運(yùn)的IA期病例，雖然病理診斷結(jié)果是雙癌，但實(shí)際上IA期的高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌幾乎可以忽略不計，手術(shù)切除后哪怕不化療，復(fù)發(fā)風(fēng)險也很低，所以治療的重點(diǎn)應(yīng)放在高級別漿液性卵巢癌上。
但就這么一個預(yù)后很好的病例，卻不幸在初治的過程中走了彎路。
咱們先看手術(shù)。像茉莉花這種早期病例的手術(shù)難度較低，普通三甲醫(yī)院通常都能勝任，如果硬要挑錯誤的話，那就是手術(shù)范圍不夠。
《NCCN 卵巢癌指南》中要求早期卵巢癌需行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（上界至少達(dá)到腸系膜下動脈水平，下界最好達(dá)到腎血管水平），但不僅是茉莉花就診的醫(yī)院，我國目前多數(shù)醫(yī)院都僅對盆腔淋巴進(jìn)行清掃，不清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)，而卵巢癌腹主動脈旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率卻高達(dá)10%，如果未清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)又怎么能確定患者是不是真正的早期呢？
手術(shù)的問題說大不大，說小也不小，打個哈哈倒是也能掩飾過去，但術(shù)后輔助化療的問題則更為嚴(yán)重：
未選擇一線方案。紫杉醇脂質(zhì)體并非NCCN指南中的一線藥，療效未經(jīng)過充分驗(yàn)證。
卡鉑劑量太低。化療的療效呈劑量依賴性——劑量越大、效果越好，而卡鉑作為化療的“主力軍”，若3周療劑量低于400mg或 AUC＜4，則療效十分有限。對于體重與肌酐正常、非老年患者的茉莉花來說，300mg的卡鉑劑量明顯偏小。
化療程數(shù)不夠。根據(jù)新版NCCN指南要求，高級別漿液性卵巢癌哪怕是IA 期也要接受6個周期的化療，但茉莉花僅接受了4個周期的化療，化療程數(shù)不夠。但需要說明的是，茉莉花初次治療的時間是2015年，當(dāng)年的NCCN指南推薦早期高級別漿液性卵巢癌患者行3~6個周期的化療，所以在這個問題上我們不能歸咎于醫(yī)生。
其實(shí)早期卵巢癌的治療要點(diǎn)無非是以下兩個方面：
手術(shù)范圍要足夠。做到全面病理分期，最大程度地清除潛在病灶。
化療要足程、足量且按時。畢竟化療是早期卵巢癌最有效，也幾乎是唯一的術(shù)后輔助治療手段，是降低復(fù)發(fā)率的最大保障。
但可惜的是，茉莉花不僅手術(shù)范圍不夠，且術(shù)后輔助化療既沒有足程也沒有足量，不可避免地為病情埋下隱患和禍根。而在這些錯誤中，最為致命的是卡鉑的劑量過低。
那時候我是初治嘛，什么都不懂，誰的話都信，包括一些網(wǎng)上的東西，于是化療結(jié)束后我就開始吃中藥、吃保健品，什么蟲草、燕窩、靈芝之類的，能吃的我都吃了，但都沒有什么用。到了2017年3月，CA125就開始快速攀升，到了10月，所有的診斷結(jié)果都指向高度懷疑復(fù)發(fā)，我當(dāng)時心里好難過。
我們這里的醫(yī)生說腫瘤侵犯了輸尿管，如果手術(shù)的話必須切除輸尿管，以后就要帶尿袋了，我肯定是不能接受的。后來我就通過遠(yuǎn)程視頻咨詢北大人民醫(yī)院的崔恒教授，崔教授仔細(xì)看了我的資料后說可以手術(shù)，但他也不敢保證在不動輸尿管的情況下完成手術(shù)；然后我又找到同濟(jì)醫(yī)院的陳剛教授，他的意見同樣也是如此，所以當(dāng)時我特別絕望。
我們單位的領(lǐng)導(dǎo)特別熱心，說有一位拿國務(wù)院津貼的老專家非常有名，尤為擅長治療卵巢癌，領(lǐng)導(dǎo)還專門打招呼幫我安排住院。后來我又咨詢了很多醫(yī)生，都說這位老專家不錯，再加上面診的時候他非?？隙ǖ卣f我的情況沒那么嚴(yán)重，有八成的把握不至于切除輸尿管，所以我就義無反顧地選擇了這位老專家。
2017 年11月，我接受了第二次手術(shù)。手術(shù)時間不長，4小時就結(jié)束了，老專家說手術(shù)很成功，只是單一病灶復(fù)發(fā)，別的地方都沒有問題，預(yù)后還是不錯的。他在術(shù)中給我放了鈦夾（注：用于定位放療靶區(qū)），之后只要做一下局部放療，然后做一做增敏小化療就可以了?！?/p>
于是除了1次多西他賽 + 奈達(dá)鉑的大化療外，我還接受了25次放療和5次奈達(dá)鉑的同步化療。做完放療之后的檢查結(jié)論是PR（partial response, 部分緩解），醫(yī)生說放療有個延遲效應(yīng)，我們再慢慢觀察就是了。我當(dāng)時信心還是蠻足的，因?yàn)檫@次治療后體感很好，比之前的紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑強(qiáng)多了，手術(shù)后身體恢復(fù)得也很好。我記得特別清楚，因?yàn)檎s上快過年了嘛，我自駕開車去廣東，十天開了3600多公里。但萬萬沒有想到的是，過完年后再復(fù)查，陰道殘端居然出現(xiàn)新的病灶了。
表1-5是茉莉花復(fù)發(fā)后第一階段的治療情況。
在白兔看來，如果說茉莉花的初始治療是“存在瑕疵”，那么她復(fù)發(fā)后的治療就已經(jīng)“徹底脫軌”了。
首先我們看手術(shù)。茉莉花再次手術(shù)的時間距離末次化療已超過2年，屬于鉑敏感復(fù)發(fā)，因此只要手術(shù)能夠完全切凈腫瘤，就應(yīng)該首先考慮再次手術(shù)。茉莉花的術(shù)中情況我們不得而知，畢竟只有參加手術(shù)的醫(yī)生才知道，但從術(shù)后輔助治療期間的影像檢查來看：“前盆壁下方結(jié)節(jié)較前明顯減小”——僅憑這句描述就代表著手術(shù)未能切凈腫瘤。
我們要清楚的是，如果復(fù)發(fā)性卵巢癌再次手術(shù)未能實(shí)現(xiàn)R0，不僅無法延長生命，反而會縮短生存期——這代表著茉莉花的二次手術(shù)毫無價值！
其次我們再看術(shù)后輔助治療。對鉑敏感復(fù)發(fā)患者而言，無論是否接受二次手術(shù)，均應(yīng)行以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。但茉莉花僅接受了一個周期的多西他賽 +奈達(dá)鉑，而把放療作為術(shù)后輔助治療的主力——這又是一個致命性錯誤。復(fù)發(fā)性卵巢癌同樣也要像初始治療一樣接受6個周期的化療，就算攜帶乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes, BRCA)突變，后續(xù)考慮PARP抑制劑（奧拉帕利、尼拉帕利等）維持治療，術(shù)后輔助化療也不能少于4個周期。
你看，別的患者術(shù)后輔助治療以化療為主，而茉莉花卻是以放療為主，屬于典型的“非主流”治療。其實(shí)越是“非主流”我們越要警惕，之所以“主流”能成為“主流”，正是由于“主流”的療效更好；之所以“非主流”始終是“非主流”，是因?yàn)椤胺侵髁鳌蓖嬖谥T多弊端，這是非常簡單的道理。要知道，化療誕生的時間比放療要晚得多，但化療卻成為卵巢癌治療的“主流”，這不就很能說明問題嗎？
論壇將于10月10日邀請婦瘤大咖協(xié)和吳鳴教授、藥研科學(xué)家徐紅博士、草根抗癌科普大咖小白兔也有悲傷來和大家相聚美中愛瑞，和大家共話卵巢癌治療前沿。
NCCN指南關(guān)于放療的描述很少，僅推薦鉑耐藥復(fù)發(fā)、初治后疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定等可考慮局部姑息放療。
NCCN指南說得很明白，在卵巢癌中放療主要用于“姑息性治療”。
那么，什么叫姑息放療呢？
如果按照治療目的劃分，放療可分為“根治性放療”和“姑息性放療”。根治性放療的目標(biāo)是為了最大限度地治愈腫瘤；姑息性放療的目標(biāo)則是減輕患者的痛苦，如緩解梗阻、止血、止痛等——主要為了改善患者的癥狀。
這是由于卵巢癌對放療不敏感，多數(shù)情況下放療并不能有效延長生命，因此NCCN指南僅推薦用于緩解癥狀等姑息性治療。
對茉莉花來說，放療不僅不會令她獲益，反而還會帶來巨大傷害——畢竟放療也有副作用，而且副作用持久，甚至可終身存在。更可怕的是，由于放療可導(dǎo)致器官粘連，會增加手術(shù)難度，影響術(shù)后愈合，因此放療后茉莉花幾乎永遠(yuǎn)失去了再次手術(shù)的機(jī)會。
而“增敏小化療”對卵巢癌同樣也沒有多少意義。卵巢癌的化療應(yīng)足程足量，這種為放療服務(wù)的“增敏小化療”效果十分有限。
就茉莉花的情況而言，老專家為她選擇的治療既不準(zhǔn)確又不規(guī)范，還會帶來巨大的傷害。
其實(shí)茉莉花復(fù)發(fā)后并非沒有遇見真正的名醫(yī)，只是她挑花了眼。特別是她還咨詢過崔恒教授，這可是一位站在卵巢癌領(lǐng)域金字塔尖的頂級醫(yī)生，手術(shù)技藝精湛，廣受病友贊譽(yù)，但就連崔教授都不敢保證一定能保留輸尿管，其他醫(yī)生的允諾有多少可信度，自然就要打個問號了。
可惜的是，惶恐不安的茉莉花并沒有認(rèn)識到這一點(diǎn)。她沒有選擇水平最高的醫(yī)生，而是選擇了口氣最大的。
年后復(fù)查的影像結(jié)果幾乎徹底擊碎了茉莉花的治療信心。她在微博中寫道：“從2015年3月底開始，3年來這場重疾完全改變了我50歲以后的人生——退出職場、結(jié)束婚姻、屏弊朋友圈，從江北搬到江南，遷居到一個鬧中取靜的小區(qū)，就想慢慢地治、慢慢地等，期待著新藥研發(fā)出來，可是目前這個狀況真的讓我覺得很喪……夜深人靜，子夜時分，我會想起同樣患病但已離去半年多的侯杰阿姨，還有曾與我同病房的國萍大姐，經(jīng)歷了那么多痛苦的治療，仍不免憾別人世，我完全能體會到她們心中的不甘！”
山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村。
就在我特別沮喪和絕望的時候，我幸運(yùn)地遇到了上海的小院妹妹，又通過她認(rèn)識了你們。
當(dāng)時我剛剛做完基因檢測，雖然檢測報告我看不太懂，但你們看了后都為我歡呼，白兔老師你很快就給了我治療方向，小院妹妹也是各種鼓勵和建議，我特別感動，當(dāng)時的記錄我現(xiàn)在還保留著。從那個時候開始，我就考慮免疫治療了。
微信截圖
下面我們就來分析一下茉莉花的基因檢測報告。首先來看看報告的核心內(nèi)容——“靶向藥物用藥提示”：茉莉花既攜帶BRCA2致病性突變又是MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定），甚至 TMB（腫瘤突變負(fù)荷）高達(dá) 47.18Muts/Mb，這代表著茉莉花既適合使用PARP抑制劑（奧拉帕利等），又適合PD-1抑制劑（派姆單抗等），運(yùn)氣非同一般，這樣的基因檢測結(jié)果幾乎是卵巢癌患者所能取得的最佳結(jié)果。
什么叫命硬？這就叫命硬。
基因檢測報告
接下來咱們進(jìn)一步分析具體的基因變異情況。雖然茉莉花攜帶BRCA2和ATM體細(xì)胞突變（HRD陽性），但突變頻率偏低，分別為29.73%和27.91%，說明腫瘤組織中含有這種突變基因的細(xì)胞數(shù)較少，使用奧拉帕利等 PARP 抑制劑控制病情的時間可能相對有限，再加上茉莉花屬于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，完全符合PD-1抑制劑的用藥指征，因此白兔建議她務(wù)必考慮PD-1抑制劑，并可在此基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利或聯(lián)合化療、抗血管生成靶向藥，最大限度地爭取臨床治愈。
基因檢測報告
在2018年，已經(jīng)有PD-L1抑制劑聯(lián)合奧拉帕利治療 BRCA 突變的卵巢癌臨床研究（MEDIOLA 研究）。雖然只是一項(xiàng)Ⅱ期臨床，但結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療不僅有效率奇高（有效率 72%），而且副作用還相當(dāng)小，完全緩解率高達(dá)18.75%。更何況自 2018 年以來，《NCCN 指南》推薦微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/ 錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的卵巢癌患者使用PD-1抑制劑治療，以茉莉花的情況完全值得一試。
“茉莉花”在武漢的解放公園
后來我又咨詢了好幾位醫(yī)生。那位老專家跟我講了很多理論，最終建議再次手術(shù)或者繼續(xù)放療；而同濟(jì)醫(yī)院的一名教授則同樣建議我放療，因?yàn)槲耶?dāng)時下身又出現(xiàn)了不規(guī)則出血，他說放療可以很好地控制出血，而且之前有個患者跟我的情況很相似，放療后三四年都沒有復(fù)發(fā)，于是我就想先用放療控制一下。
我剛做完放療的時候，出血情況確實(shí)得到了緩解，但好景不長，1個月后又開始出血了，感覺怎么也控制不住，所以我就當(dāng)機(jī)立斷地選擇了PD-1抑制劑。開始我是以試一試的想法用了單藥，結(jié)果第2次治療后出血就完全停止了，我當(dāng)時非常興奮，感覺好神奇呀！第 4 針PD-1后我做了增強(qiáng)磁共振評估療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病灶明顯縮小，至少縮小了30%，當(dāng)時中南醫(yī)院的幾個腫瘤科主任來會診時都非常興奮。
但是當(dāng)我打完第6針之后出現(xiàn)了十分嚴(yán)重的甲減，浮腫得非常厲害，心臟也很難受，于是我就停了PD-1，開始吃優(yōu)甲樂治療甲減。在此期間，CA125和HE4都一直是下降趨勢，雖然CA125沒有降到個位數(shù)，但已經(jīng)讓我的主治醫(yī)生非常激動了。
但畢竟停藥了嘛，我心里特別忐忑。停藥4個月后我去做了增強(qiáng)磁共振，讓人又驚又喜的是，所有的病灶居然都消失了，我激動了好久，任何語言都無法形容那欣喜若狂的心情！回家的路上我還特意少坐了一站地鐵，恍恍惚惚地走在人來人往的商業(yè)街上，感覺自己就像一根羽毛一樣飄飄蕩蕩。
在這樣的情況下，我還要不要繼續(xù)用PD-1？我問了好多醫(yī)生，最后的會診結(jié)果和白兔老師的意見都是可以停藥了，所以6次PD-1后我就沒有再用過，到現(xiàn)在為止已經(jīng)停藥快1年了，雖然CA125始終都是20多，但影像檢查一直都沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常。
表1-6就是茉莉花提供的使用PD-1抑制劑期間的治療表格。
我們首先要明確的是，茉莉花的CA125和HE4的數(shù)值較低且波動情況均不明顯，不能作為治療有效的充分依據(jù)，因此評估療效應(yīng)以影像檢查為主。CA125長期超過20U/mL 可能與放療導(dǎo)致的放射性炎癥有關(guān)。
其實(shí)在茉莉花第2次使用PD-1抑制劑后，出血癥狀得到緩解就已經(jīng)代表治療有效，否則臨床癥狀不會無緣無故消失，而第4次治療時的影像評估則毫無疑問地證實(shí)了這一點(diǎn)。至于說PD-1抑制劑停藥的問題，目前國際上尚無標(biāo)準(zhǔn)答案，但北上廣大醫(yī)院的腫瘤科普遍認(rèn)為最好要用滿1~2年，更何況甲減一般不會導(dǎo)致生命危險，因此白兔相信很多具有免疫檢查點(diǎn)治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會建議茉莉花繼續(xù)使用PD-1。
但從免疫學(xué)的角度來講，腫瘤免疫屬于后天免疫，而后天免疫的重要特征之一是“記憶性”。既然茉莉花在短時間內(nèi)就實(shí)現(xiàn)了完全緩解，那么腫瘤免疫記憶自然會為她提供強(qiáng)大的免疫記憶保護(hù)，確保長期不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展，因此再打幾次PD-1的意義不大。
如2018年JCO雜志發(fā)表的一篇大型回顧性研究分析了655名接受K藥治療患者的臨床結(jié)局，其中有67名患者實(shí)現(xiàn)CR后，不僅停止了PD-1治療，同時也停止了其他一切抗腫瘤治療。經(jīng)長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，這些CR的患者中依然有91%保持完全緩解狀態(tài)。鑒于此，白兔并不認(rèn)為茉莉花停藥有什么問題。
當(dāng)然，雖然茉莉花在短期內(nèi)能通過PD-1單藥實(shí)現(xiàn)CR，但并不代表其他的患者也能如此幸運(yùn)，特別是由于真實(shí)世界中CR比例較低，因此治療應(yīng)以聯(lián)合為主，且未能實(shí)現(xiàn)CR的患者不能隨意停藥。
自此以后，茉莉花的生活逐步恢復(fù)了正常，雖然始終飽受甲減和放射性炎癥的困擾，但歷經(jīng)生死坎坷的她從來沒有像今天這樣熱愛生活。她沉浸于平凡而細(xì)微的幸福中，朋友圈、微博也一改往日的灰白底色，曬滿了自拍、旅行、美食、音樂劇等一切生命的美好。
2019年8月9日，“茉莉花”在新加坡克拉碼頭
茉莉花的故事告訴我們，雖然癌癥不可能像電影里演繹得那么美好，但也不會像你想象得那么糟糕。生命的脆弱和頑強(qiáng)都遠(yuǎn)超人們的想象，就像你我一樣，可能脆弱得一句話就淚流滿面，也發(fā)現(xiàn)自己咬緊牙關(guān)走了很遠(yuǎn)。
風(fēng)和日暖，讓人愿意永遠(yuǎn)活下去。
茉莉花的故事就此告一段落。在采訪的最后，她談及了這些年來的治療感受：
就像白兔老師說的，我這些年的治療磕磕碰碰、跌跌撞撞，但最后福大命大，取得了一個比較好的結(jié)果，現(xiàn)在的生活我很滿足了。
至于說我個人的感悟，我覺得我們的治療不能過于盲目，選擇治療方案前一定要多問幾個醫(yī)生，不要像我一樣這么莽撞。同時也要相信科學(xué)，像中藥、保健品之類的還是少吃為妙。而且現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)發(fā)展很快，病友們要時刻關(guān)注最新的醫(yī)學(xué)進(jìn)展，既要和醫(yī)生充分溝通，也要和經(jīng)驗(yàn)豐富的病友交流，不放棄任何一次機(jī)會。最后也希望正與病魔抗?fàn)幍慕忝脗儯欢ㄒ{(diào)整好心態(tài)，當(dāng)我們覺得毫無希望的時候，說不定恰恰就是黎明前的黑暗，無論現(xiàn)在有多難熬，都一定要滿懷信心地堅(jiān)持下去！
