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今天給大家介紹凱斯西儲大學人工智能藥物發(fā)現(xiàn)中心Rong Xu教授團隊于2021年1月11號發(fā)表在Molecular Psychiatry上的一篇文章：Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 這篇文章提出了一種綜合藥物再利用方法，并確定了5種可能對治療阿片類藥物使用障礙(OUD)患者有價值的候選藥物。

阿片類藥物使用障礙(OUD)和其他物質(zhì)使用障礙(SUD)的高發(fā)病率和死亡率是一個重大的公共衛(wèi)生危機，但幾乎沒有治療它們的藥物?，F(xiàn)在迫切需要加快SUD藥物的開發(fā)。本文提出了一種綜合藥物再利用策略，該策略結(jié)合了計算預(yù)測、使用超過7290萬患者的電子健康記錄(EHRs)的臨床證實和作用機制分析。在排名靠前的候選藥物中，曲馬多、奧氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀與OUD緩解幾率增加. 基因和功能分析顯示，這5種候選藥物直接靶向多個OUD相關(guān)基因，包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相關(guān)通路，包括阿片信號通路、g蛋白激活通路、5-羥色胺受體通路和GPCR信號通路。總而言之，本文開發(fā)了一種綜合藥物重用方法，并確定了五種新用途的候選藥物，這些藥物可能對治療OUD患者（包括那些患有合并癥的患者）有價值。

本研究包括三個步驟（圖1）：（1）作者構(gòu)建了藥物副作用基因（DSEG）計算藥物預(yù)測系統(tǒng)，以優(yōu)先處理SUD藥物。（2）作者進行了回顧性病例對照研究，以使用患者EHR數(shù)據(jù)評估頂級候選藥物。（3）作者對top候選藥物進行了遺傳和通路富集分析，以了解其潛在的作用機理。

圖1. 集成SUD再利用系統(tǒng)流程圖。a. 計算藥物預(yù)測。b. 基于EHR的臨床確證。c. 作用機制分析。

DSEG系統(tǒng)包括兩個網(wǎng)絡(luò)(圖1a)：(1)藥物表型(藥物副作用)網(wǎng)絡(luò)(DPN)和(2)蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPIN)。作者使用基于網(wǎng)絡(luò)的排序算法對候選藥物進行了優(yōu)先排序。簡而言之，給定輸入或種子（本研究中的藥物濫用，藥物依賴性和藥物戒斷綜合征），可以通過以下方式迭代更新整個網(wǎng)絡(luò)中每種藥物的排名得分：

迭代算法直到收斂

本文使用IBM Watson Health從1999年至2020年8月間從50個州的360家醫(yī)院和317,000家醫(yī)療服務(wù)提供商收集的身份不明的人群EHR數(shù)據(jù)，評估用于OUD的最佳再利用候選藥物，該數(shù)據(jù)代表美國人口的20％。作者最近已使用該EHR數(shù)據(jù)庫對阿爾茨海默氏病進行藥物重新定位，并研究了SUD，精神障礙和癌癥患者中COVID-19的風險和結(jié)果。作者使用OUD緩解的幾率作為結(jié)果度量。OUD的狀態(tài)基于“阿片類藥物依賴性（疾?。┑脑\斷”，而結(jié)果量度“OUD的緩解”基于“阿片類藥物依賴性（疾?。┑脑\斷”。在研究時，有326,620例OUD患者，其中28,940例有OUD緩解記錄。作者調(diào)查了頂級藥物與OUD緩解幾率之間的關(guān)聯(lián)。

作者從已發(fā)表的文獻中獲得了19個OUD相關(guān)基因。對于每種新用途的候選藥物，作者使用STITCH（化學物質(zhì)相互作用的搜索工具）數(shù)據(jù)庫來獲取其相關(guān)基因。STITCH包含有關(guān)來自2031個生物體的500,000個小分子與960萬個蛋白質(zhì)之間相互作用的數(shù)據(jù)。在這項研究中，作者使用了在人體中發(fā)現(xiàn)的化學基因關(guān)聯(lián)。化學基因關(guān)聯(lián)的得分范圍從100到999，作者使用中位數(shù)得分500作為截止值。作者通過將OUD相關(guān)基因與藥物相關(guān)基因相交，確定了候選藥物直接靶向的OUD基因。

然后，作者通過直接靶向OUD相關(guān)通路，研究了重新設(shè)計的抗OUD候選藥物如何與OUD功能相關(guān)。作者為19個OUD基因獲得了總計53個顯著富集的途徑，其中包括G蛋白激活，阿片類信號傳導，間隙連接和血清素受體等。同樣，作者確定了每種候選藥物都顯著豐富的遺傳途徑。從STITCH數(shù)據(jù)庫獲得每種候選藥物的遺傳靶標。對于每個以藥物為靶標的基因，其相關(guān)途徑均來自MSigDB數(shù)據(jù)庫中的基因-途徑對。對于每種途徑，作者將其與給定的一組藥物相關(guān)基因相關(guān)聯(lián)的可能性進行了評估，與相同數(shù)量的隨機選擇基因相關(guān)聯(lián)的可能性進行了比較。對于每種新用途的候選藥物，作者通過與藥物相關(guān)的通路與OUD相關(guān)的基因和途徑相交，確定了OUD通路，該通路也大大豐富了該藥物。

表1列出了臨床上用于治療OUD和阿片類藥物過量逆轉(zhuǎn)(納洛酮)的四種藥物的排名(百分比最高)。本文的系統(tǒng)將這四種藥物列為網(wǎng)絡(luò)上1430種FDA批準的藥物中排名前3.4%的藥物。

表1. 由本文的預(yù)測系統(tǒng)產(chǎn)生的經(jīng)批準的OUD藥物的排名。

表2顯示了SUD的前20種預(yù)測候選藥物。總體而言，在20種中有17種是通過不同來源（包括FDA藥品標簽，已發(fā)表的文獻和臨床試驗）被用作SUD治療。此外，在前20種藥物中，有17種被批準用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，尤其是抑郁癥和疼痛，這些疾病通常與SUD并存。

表2. 排名前20的候選藥物

作者進行了案例對照研究，以評估排名前20位的重新候選。圖2顯示了19種最佳候選藥物從OUD緩解的AOR和95％CI。由于對UDD患者的病例不足，三唑侖被排除在外。納曲酮是FDA批準的OUD治療藥物，對OUD的緩解作用最大。

圖2. 阿片類藥物依賴緩解率和排名前20位的10種藥物的相應(yīng)95％CI的幾率。由于阿片類藥物依賴患者的病例不足，三唑侖被排除在外。

本文分析了五種有前途的藥物（減少OUD復(fù)發(fā)）（圖2）在基因和功能水平上與OUD的關(guān)系。在遺傳水平上，每種候選藥物均直接靶向多個OUD相關(guān)基因。曲馬多靶向16種基因，其中5種是OUD基因，包括3種阿片受體（OPRD1，OPRK1和OPRM1）（表3）。根據(jù)EHR分析，雖然每種候選藥物的OUD緩解幾率均較高，但這些藥物針對的是OUD和OUD基因的不同方面，如表3所示。

表3. 候選藥物的OUD基因。

然后，分析了這些候選藥物如何在功能上參與OUD，并確定了53個遺傳途徑，為19個OUD相關(guān)基因顯著豐富。作者確定了每種候選藥物的顯著豐富的途徑以及該藥物與OUD之間的共享途徑。如表4所示，每種候選藥物均靶向多種OUD相關(guān)途徑。總共有42條曲馬多途徑顯著豐富，其中24條與OUD相關(guān)的途徑（占53種OUD途徑的45％）包括G蛋白激活，血清素受體，阿片類藥物信號傳導等。

表4. 每種藥物顯著富集通路的數(shù)量，藥物與OUD之間共享顯著富集通路的數(shù)量，以及每種候選藥物靶向的前10條OUD通路。

總而言之，本文通過結(jié)合計算預(yù)測，臨床確證和作用機制研究，為OUD開發(fā)了一個綜合的藥物再利用系統(tǒng)。作者確定了一種阿片類鎮(zhèn)痛藥（曲馬多），這種藥物對管理OUD的疼痛患者可能具有特別的價值。一種抗精神病藥（奧氮平），對于雙極性或精神分裂癥的OUD患者的治療可能具有特殊價值，另外兩種抗抑郁藥（米氮平和安非他酮）可能對改善抑郁導致復(fù)發(fā)的OUD患者的OUD結(jié)果有重要價值，一種去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白阻滯劑（托莫西?。τ诨加蠴UD的ADHD患者可能具有特殊價值。這些藥物通常單獨或與經(jīng)批準的OUD藥物聯(lián)合使用對OUD患者也可能有價值。盡管本文的方法無縫集成了計算藥物預(yù)測，基于患者EHR的評估和基于生物信息學的作用機制，但這些方法仍處于計算機內(nèi)水平，但它為這些假設(shè)藥物治療OUD的未來假設(shè)驅(qū)動的臨床前和臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

Zhou, Mengshi , et al. "Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses." Molecular Psychiatry (2021).