黑色素瘤是免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，免疫治療在黑色素瘤治療中一直起到非常重要的作用。傳統(tǒng)的免疫治療包括：白介素，干擾素，過繼免疫治療，生物化療，以及疫苗等。新型的免疫靶向治療近年來亦取得了重大突破，抗CTLA4抗體（Ipilimumab）和抗PD1抗體（nivolumab，pembrolizumab）已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療。T細(xì)胞表面存在一類受體，起到抑制T細(xì)胞活化的作用，從而避免正常組織的損傷和破壞。這類受體亦被稱為免疫檢查點(diǎn)，當(dāng)下研究最多的免疫檢查點(diǎn)包括：CTLA-4和PD1。
黑色素瘤免疫靶向治療進(jìn)展
————————————
| 毛麗麗 |
| 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤科 |
T細(xì)胞表面的CTLA-4與CD28競爭性地與CD80 （B7–1）和CD 86（B7–2）結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞活化被抑制。抗CTLA-4抗體正是阻斷了B7和CTLA-4之間的相互作用，從而放開了抑制T細(xì)胞活化的“剎車”，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)（見下圖）。
Ipilimumab是一種針對(duì)細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的全人源化單克隆抗體，于2012年3月25日被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在既往治療失敗的患者中，無論是ipilimumab單藥還是與疫苗或IL-2聯(lián)合，均獲得顯著的抗腫瘤活性。Ipilimumab的副作用主要類似于自體免疫疾病，亦被稱作免疫相關(guān)副反應(yīng)（irAEs）。
一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床研究入組了72名初治的進(jìn)展期惡性黑色素瘤患者，隨機(jī)分入Ipilimumab組或Ipilimumab+DTIC組。Ipilimumab 3 mg/kg，每月一次，共4次，DTIC 250 mg/m2連續(xù)給藥5天，至多6個(gè)周期。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的客觀有效率和中位總生存期優(yōu)于單藥組，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3、4度不良反應(yīng)在聯(lián)合組中更常見，但總體而言毒性可耐受。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，患者生存期結(jié)果支持10 mg/kg，但高劑量組中的3、4度irAE也更常見。
Ⅰ/Ⅱ期研究顯示Ipilimumab聯(lián)合腫瘤疫苗可能誘導(dǎo)黑色素瘤緩解，毒性亦可耐受。這些結(jié)果為Ⅲ期研究奠定了基礎(chǔ)。在MDX010-20研究中，探索了Ipilimumab聯(lián)合來源于黑色素瘤相關(guān)糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的療效和安全性。該試驗(yàn)入組了676名既往治療失敗的Ⅲc期或IV期HLA-A*0201陽性黑色素瘤患者，患者按3：1：1的比例隨機(jī)入ipilimumab聯(lián)合gp100組，ipilimumab加安慰劑組，以及gp100加安慰劑組，ipilimumab劑量為10 mg/kg，每3周給藥，共4次。超過70%的患者存在M1c病變。隨訪20個(gè)月后，聯(lián)合組的中位生存期為10個(gè)月，ipilimumab組為10.1個(gè)月，而gp100組為6.4個(gè)月。風(fēng)險(xiǎn)比分析提示ipilimumab聯(lián)合組和單藥組的生存獲益均顯著優(yōu)于gp100組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這是黑色素瘤治療史上首次有藥物獲得顯著的生存期延長，因此在2011年獲得美國FDA批準(zhǔn)及歐洲EMA批準(zhǔn)上市用于晚期黑色素瘤患者的治療。而在CA184-024研究中，結(jié)果顯示ipilimumab+DTIC組的OS較DTIC單藥組顯著延長，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%。irAE結(jié)果與Ⅱ期研究相似。
PD-1是T細(xì)胞表面的抑制性分子，通過與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合發(fā)揮誘導(dǎo)耐受的作用，抑制抗腫瘤作用并介導(dǎo)免疫逃逸。
在BMS-936558研究中，共入組復(fù)發(fā)難治的黑色素瘤患者107例，分別接受0.1 mg，0.3mg， 1 mg，3 mg和10 mg/kg，每2周重復(fù)治療。全組有效率為32%，中位有效時(shí)間為22.9月，3 mg/kg組的OR率達(dá)41%，此劑量也被選為Ⅲ期研究的研究劑量。全組患者2年及3年的OS時(shí)間分別為48%及41%。46%的有效患者在停止治療后仍持續(xù)有效。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)腫瘤表面PD-L1（+）與（-）的患者PFS時(shí)間分別為9.1月及1.9月。82%的患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，3/4度不良反應(yīng)見于21%的患者，最常見副反應(yīng)為淋巴細(xì)胞下降，乏力，以及脂肪酶升高。3/4度藥物相關(guān)腹瀉，內(nèi)分泌失調(diào)，以及肝炎。無≥3度藥物相關(guān)肺炎的報(bào)道。
2014年ASCO大會(huì)上，Antoni Ribas教授報(bào)道了另一項(xiàng)PD-1單抗MK-3475 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示IPI-N組患者的ORR為40%，IPI-T組患者為28%。中位PFS時(shí)間分別為24周及23周，有效患者的中位療效持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，有望超過2年。目前中位OS時(shí)間未達(dá)到，1年OS率為71%。毒副作用耐受性良好，12%患者出現(xiàn)3/4級(jí)副作用，僅有4%患者因副作用停藥。
2015年ASCO會(huì)議報(bào)道了KEYNOTE-001研究的長期隨訪結(jié)果，655例晚期黑色素瘤患者接受Pembrolizumab治療：總體有效率34%，總體的中位PFS為5.6個(gè)月，中位起效時(shí)間2.8個(gè)月，80%有效患者的PFS已超過15個(gè)月。
雖然不是首個(gè)獲批的免疫靶向藥物，但抗PD-1抗體以其持久的療效和良好的耐受性后來居上，研究者們?cè)缫验_始更為大膽的設(shè)想和探索了。Mario Sznol教授在2014年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)抗PD-1（Nivolumab）單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗（Ipi）的I期研究結(jié)果，顯示總體有效率為42%，完全緩解17%，接近半數(shù)患者腫瘤縮?。?0%，1年及2年的OS率為82%及75%；其中Niv 1mg/kg和Ipi 3 mg/kg劑量組的有效率高達(dá)53%，完全緩解18%，2年的OS率為88%。亞組分析顯示 BRAF突變狀態(tài)和腫瘤組織PD-L1表達(dá)與否與療效不相關(guān)。聯(lián)合組雖然療效顯著，但3~4級(jí)的不良反應(yīng)明顯升高，23%的患者因?yàn)橹委煾狈磻?yīng)停藥，1例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。
如何將現(xiàn)有藥物進(jìn)行最佳的聯(lián)合/序貫治療一直是研究的熱點(diǎn)，在2015年ASCO會(huì)議上，PD-1單抗（Nivolumab）聯(lián)合CTLA-4單抗（Ipillimumab）的Ⅱ期臨床研究結(jié)果初次亮相。該項(xiàng)研究入組了142例晚期或無法切除的黑色素瘤患者以2︰1的比例分別入組聯(lián)合組（Ipi聯(lián)合Nivo）或單藥組（Ipi聯(lián)合安慰劑每兩周維持），研究主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的有效率為60%，單藥組僅為11%。CR率分別為12%和0，中位PFS分別為8.9個(gè)月和4.7個(gè)月。亞組分析顯示預(yù)后不良患者，即LDH升高患者和M1c期患者，其客觀有效率較單藥組更高：分別為53% vs 0和62% vs 25%。但聯(lián)合治療組的3/4級(jí)副反應(yīng)明顯升高，除內(nèi)分泌疾病需要額外替代治療外，多數(shù)不良反應(yīng)均可通過潑尼松等免疫抑制劑控制。該研究初步顯示免疫靶向藥物聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)亦增高。該研究結(jié)果促使美國FDA加速批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于治療BRAF V600E野生型的晚期黑色素瘤患者。
黑色素瘤術(shù)后輔助治療方面，免疫靶向治療終于打破了干擾素的霸主地位。Eggermont報(bào)告的一Ⅲ期臨床研究中，入組951例皮膚黑色素瘤患者，按1：1分別接受治療組Ipi 10 mg/kg 3w×4周期，后轉(zhuǎn)為每3月一次的維持治療至3年或復(fù)發(fā)、毒性無法耐受，對(duì)照組則接受安慰劑治療。Ipi組的RFS時(shí)間為26.1月，優(yōu)于安慰劑組的17.1月。2015年10月，美國FDA批準(zhǔn)ipilimumab用于治療Ⅲ期的皮膚黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療。Ipilimumab成為近20年來黑色素瘤患者輔助治療的首個(gè)新治療。
免疫藥物聯(lián)合/序貫，新型免疫藥物的開發(fā)，免疫治療的評(píng)效，生物標(biāo)志物的探索，均是未來免疫治療發(fā)展的相關(guān)的熱點(diǎn)。免疫治療在黑色素瘤領(lǐng)域的成功，也將為其它惡性腫瘤的免疫治療帶來啟示。盡管前路漫漫，但我們已經(jīng)看到免疫治療再次嶄露頭角；免疫靶向治療的未來，十分值得期待。
聯(lián)系客服
