新型冠狀病毒感染后，大多數(shù)患者經(jīng)治療后10天左右康復(fù)，但仍有一部分患者治療后會出現(xiàn)一系列累及全身多個系統(tǒng)及器官的長期臨床癥狀，即所謂的“長新冠”。冠狀病毒感染后主要累及呼吸、心血管、神經(jīng)、精神、泌 尿、血液、皮膚和消化等多個系統(tǒng)?！伴L新冠”最常見的表現(xiàn)是持續(xù)疲勞、間歇性頭痛、咳嗽、呼吸困難，其次是嗅味覺減退、肌肉疼痛，其他可能會出現(xiàn)的癥狀包括記憶力減退、睡眠障礙、胸痛或胸悶、心悸、抑郁和焦慮、惡心、腹瀉、皮疹等。
自 2019 年新型冠狀病毒感染（以下簡稱新冠） 爆發(fā)以來，已造成了數(shù)億人的發(fā)病及數(shù)百萬人的死 亡，目前其仍在全球大范圍流行。隨著對新型冠狀 病毒的不斷認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)許多感染過新型冠狀病毒的 患者在急性感染控制后的不同時間段內(nèi)會出現(xiàn)不同 程度的癥狀，涉及全身各個器官，且其癥狀可能持續(xù) 很長時間，稱為“長新冠”。
世界衛(wèi)生組織指出“長新 冠”是指感染新型冠狀病毒的3個月后還有癥狀，至少持續(xù) 2 個月，病情無法由其他診斷解釋。這些癥 狀可能是急性感染恢復(fù)后出現(xiàn)的新癥狀，也可能從疾病開始就出現(xiàn)，且可反復(fù)或復(fù)發(fā)，通常會對日常功 能產(chǎn)生影響。
一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，26% 的人感染 后2個月仍有中至重度的癥狀，15%的人在8個月時 出現(xiàn)中度至重度癥狀，最常見的癥狀是味覺或嗅覺 喪失，疲勞和呼吸短促。
另一項來自武漢的研究對 1 733例新型冠狀病毒感染后康復(fù)患者進(jìn)行為期 6~9 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn) 76% 的患者在發(fā)病 6 個月后 至少出現(xiàn)一種癥狀，女性比例更高，最常見的癥狀是 疲勞或肌肉無力，26%的有睡眠困難，23%的有焦慮 或抑郁，甚至在 6 個月以后也是如此。
新型冠狀病毒感染后主要累及呼吸、心血 管、神經(jīng)、精神、泌尿、血液、皮膚和消化等多個系 統(tǒng)。最常見的“長新冠”臨床表現(xiàn)是持續(xù)疲勞、間歇 性頭痛、咳嗽、呼吸困難，嗅味覺減退、肌肉疼痛，其他可能會出現(xiàn)的癥狀包括記憶力減退、睡眠障礙、胸 痛或胸悶、心悸、抑郁和焦慮、惡心、腹瀉、皮疹等。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療COVID-19
自 2019 年底以來，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染已引起全球大流行。其中，不到7%的感染者會發(fā)展為重癥或危重癥。已開展大規(guī)模疫苗接種，但仍存在再感染和疫苗突破病例。除了支持性和抗病毒藥物外，旨在減少肺部病理變化的免疫療法也受到了很多關(guān)注。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性而被用作一種選擇。截至 2022 年12月，在 ClinicalTrials.gov 上搜索“間充質(zhì)干細(xì)胞和 COVID-19”時，注冊了 80 多項臨床試驗。在臨床前和臨床研究中發(fā)現(xiàn) MSC 療法是安全的并且有些是有效的。
中國國家傳染病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院的科研研究團(tuán)隊在《柳葉刀》旗下期刊eBioMedicine發(fā)表了一項Mesenchymal stem cell treatment for COVID-19（間充質(zhì)干細(xì)胞治療 COVID-19）綜述報告（下圖）。
該報告指出，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性。MSCs 的安全性和一些有效性已經(jīng)在各種臨床試驗中進(jìn)行了研究，用于治療多種疾病，包括移植物抗宿主病、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
MSCs 在急性肺損傷、ARDS 和肺纖維化的臨床前模型和臨床試驗中的治療作用表明 MSCs 治療 COVID-19 的可行性。由于這些原因，MSC 治療可被視為改善重癥和危重癥患者臨床結(jié)果的可選介入方法。
MSC 可通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用（圖 2）。MSCs 可以調(diào)節(jié)宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。MSCs 被認(rèn)為是治療 COVID-19 的可選候選者。在急性肺損傷的臨床前模型中，MSCs 的益處與局部和全身炎癥的減輕有關(guān)，免疫細(xì)胞活化的改善，并減輕了肺部損傷。MSCs 已被證明可以減少巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和 DCs 向肺部的浸潤，并降低支氣管肺泡灌洗液中 MIP-2、TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IL-12p70 的水平。發(fā)現(xiàn)斯鈣素 2 通過調(diào)節(jié)從 M1 到 M2 表型的巨噬細(xì)胞極化來介導(dǎo) MSC 的作用。
圖：MSCs 治療 COVID-19 的病理特征和潛力的示意圖。(1) 在急性期，SARS-CoV-2感染引起炎癥高反應(yīng)和肺組織損傷，可能導(dǎo)致肺組織局部纖維化。(2) MSCs 的免疫調(diào)節(jié)作用有助于減少炎癥。(3)MSCs促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少其凋亡。(4) MSCs 有助于減少膠原沉積和抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
此外，MSCs誘導(dǎo)成熟的DCs成為致耐受性DCs，維持免疫耐受，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。MSCs 可以通過調(diào)節(jié)不同的 T 細(xì)胞亞群來減輕肺部炎癥；例如，MSCs 可以抑制 T 細(xì)胞的活化和增殖，并誘導(dǎo)富含叉頭盒 P3 和 IL-10 的 CCR2+CD4+ T 細(xì)胞亞群的極化。它們還可以抑制 T 細(xì)胞中促炎性 IL-17 和 IFN-γ 的產(chǎn)生，并減輕促炎性 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤B 細(xì)胞表達(dá)趨化因子以募集中性粒細(xì)胞和產(chǎn)生免疫球蛋白。
MSC 衍生的細(xì)胞外囊泡還可以通過降低離體肺損傷模型中嗜中性粒細(xì)胞的絕對計數(shù)和 TNF-α 水平來參與免疫調(diào)節(jié)，并通過將功能性線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞以減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增加其吞噬能力。
