NK 細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞,依賴骨髓或胸腺微環(huán)境分化、發(fā)育成熟,是參與固有免疫應(yīng)答的主要效 應(yīng)細(xì)胞,在殺傷腫瘤細(xì)胞時無需預(yù)先致敏,不依賴抗 體與補(bǔ)體結(jié)合且不受主要組織相容性復(fù)合物(MHC) 限制性。
NK 細(xì)胞通過與活化受體和抑制受體的結(jié)合調(diào)控正向和負(fù)向 信號 平 衡, 活 化的NK細(xì)胞分泌 T-bet、 EOMES、IgG 低親和力 Fcγ Ⅲ受體(CD16)、 細(xì)胞因子、顆粒酶和穿孔素等介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)和免疫調(diào)節(jié)作用。
NK細(xì)胞四大抗腫瘤機(jī)制
NK 細(xì)胞無需致敏直接溶解腫瘤細(xì)胞，通過不同機(jī)制介導(dǎo)，主要有以下幾個方面。
1.穿孔素/ 顆粒酶途徑：NK 細(xì)胞釋放顆粒酶和穿孔素，穿孔素直接在靶細(xì)胞膜上形成跨膜通道，增加細(xì)胞膜通透性，引 起靶細(xì)胞裂解，是清除突變腫瘤細(xì)胞的一個重要途徑。
2.死亡配體途徑：NK 細(xì)胞通常表達(dá) 3 種死亡配體：Fas 配體(FasL)、TNF 配體和 TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，通過與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)死亡 受體結(jié)合引起細(xì)胞凋亡。
3.細(xì)胞因子途徑：NK 細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素 γ( IFN-γ)、腫 瘤壞死因子 α ( TNF-α)、白細(xì)胞介素-2 ( IL-2) 等。IFN-γ 能抑制腫瘤細(xì)胞增殖,阻斷腫瘤血管形成及上調(diào)細(xì)胞 MHC 分子表達(dá)而刺激抗原提呈等;TNF-α 活化靶細(xì)胞核酸內(nèi)切酶,降解 DNA,引起程序性細(xì) 胞死亡; IL-2 刺 激 NK細(xì)胞增 殖, 增強(qiáng)其殺傷活性 。
4.ADCC 途徑：NK 細(xì)胞表達(dá)的 CD16 與靶 細(xì)胞的 IgG Fc 段結(jié)合，通過信號傳導(dǎo)使其活化，進(jìn)而殺傷靶細(xì)胞。IL-2 和 IFN-γ 明顯增強(qiáng)NK 細(xì)胞 的 ADCC 作用，而后表達(dá) Fas 通過死亡配體機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
NK 細(xì)胞在抗腫瘤以及免疫監(jiān)視中發(fā)揮至關(guān)重 要的作用。NK 細(xì)胞固有免疫應(yīng)答的啟動是由其表 面抑制受體和活化受體的相互協(xié)調(diào)與平衡所調(diào)控。正常情況下，抑制受體與自身 MHCⅠ類分子結(jié)合，抑制 NK 細(xì)胞活化;而腫瘤細(xì)胞表面 MHCⅠ類分子表達(dá)降低或缺失，活化受體與配體結(jié)合激活 NK 細(xì)胞發(fā)揮 ADCC 作用及釋放細(xì)胞因子。
圖：NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞
NK 細(xì)胞過繼免疫療法
NK細(xì)胞過繼免疫療法是指將體外激活擴(kuò)增的NK細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，從而能夠發(fā)揮直接或間接的腫瘤殺傷作用，在抗腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，主要包括自體和同種異體NK細(xì)胞過繼免疫治療。臨床使用NK細(xì)胞過繼免疫治療安全、無毒副作用，在血液腫瘤和實體瘤均有廣泛應(yīng)用。
NK細(xì)胞過繼治療腫瘤在臨床中取得一定成果，但也存在一些問題，如NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別精準(zhǔn)度不足等。
嵌合抗原受體NK細(xì)胞(CAR-NK）療法通過基因工程修飾以增強(qiáng)NK細(xì)胞靶向性和殺傷功能，有助于改善腫瘤免疫治療的效果。
CAR-NK在克服當(dāng)前NK細(xì)胞腫瘤免疫治療中一些缺陷的同時，還顯示出優(yōu)于CAR-T細(xì)胞的諸多優(yōu)勢：首先，NK細(xì)胞不受MHC限制和具備更多腫瘤殺傷途徑，使CAR-NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷毒性和更高的靶向特異性；其次，異體NK細(xì)胞不引起GVHD，不引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS），體內(nèi)存活周期短，確保細(xì)胞治療的安全性；再次，細(xì)胞來源廣泛，包括外周血、臍帶血、NK細(xì)胞系（NK-92）、人胚胎干細(xì)胞（hESC）及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)等，可以彌補(bǔ)患者自身免疫細(xì)胞弱化的缺點，實現(xiàn)批量生產(chǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)用iPSC衍生的NK細(xì)胞制備表達(dá)NKG2D和2B4的CAR-NK細(xì)胞（NK-CAR-iPSC-NKcell)，研究證實在小鼠體內(nèi)其殺傷卵巢癌細(xì)胞的能力顯著優(yōu)于未經(jīng)修飾的外周血及iPSC來源NK細(xì)胞，相較表達(dá)T細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)的CAR-NK細(xì)胞也顯示出更強(qiáng)的殺傷能力。
展望未來，NK細(xì)胞療法將逐漸走向“通用型+貨架式+定制式”的供應(yīng)模式，實現(xiàn)NK細(xì)胞療法的人工智能化。NK細(xì)胞來源廣泛，可成為“通用型”的底盤細(xì)胞；然后經(jīng)過體外基因工程修飾改造，進(jìn)行大規(guī)模擴(kuò)增，實現(xiàn)NK細(xì)胞的“貨架式”供應(yīng)模式；當(dāng)有患者需要進(jìn)行治療時，結(jié)合生物標(biāo)志物的篩查結(jié)果，在數(shù)據(jù)庫中匹配最有可能產(chǎn)生應(yīng)答的免疫細(xì)胞產(chǎn)品，“定制”最合適患者的治療方案，快速地將產(chǎn)品復(fù)蘇并提供給患者進(jìn)行臨床使用?？梢灶A(yù)期，NK細(xì)胞“通用型+貨架式+定制式”的供應(yīng)模式正在探索免疫治療在未來更多的可能性。
總之，NK細(xì)胞免疫療法毒副作用小、抗腫瘤持久、啟動多重免疫應(yīng)答、顯著提高患者生存質(zhì)量。隨著CAR-NK技術(shù)、免疫檢查點抑制劑和NK細(xì)胞銜接器等藥物的開發(fā)應(yīng)用，NK細(xì)胞療法已逐漸成為腫瘤免疫治療的新興主力軍。為患者制定更為精準(zhǔn)和合理的聯(lián)合免疫治療方案是NK細(xì)胞腫瘤免疫治療成功的關(guān)鍵所在。未來仍需大量的努力和臨床試驗研究為設(shè)計聯(lián)合治療方案提供支持，更大限度提高腫瘤治療的效益。
