近日，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)TRK抑制劑Larotrectinib用于治療NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤患者，同時(shí)也是首個(gè)批準(zhǔn)的“不區(qū)分腫瘤類型”的抗腫瘤化學(xué)藥物（注意，這里特指首個(gè)廣譜化藥，而近年大火的PD-1抑制劑也屬于廣譜抗癌藥，不過是抗體藥物）。
關(guān)于某自媒體的不恰當(dāng)言論，已經(jīng)有不少公眾號進(jìn)行較詳細(xì)的解讀（詳情可參考“菠蘿因子”和“丁香醫(yī)生”的推送），我們主要是以NTRK的抑制劑來例聊聊靶向藥物和如何客觀評價(jià)癌癥臨床表現(xiàn)的問題。
——生物學(xué)背景——
NTRK（neurotrophin receptortyrosine kinase, NTRK），又稱神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，屬于酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase, TK）大家族的一種。主要包括NTRK1，NTRK2或NTRK3。從NTRK的名字也可以看出，這個(gè)基因主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在胚胎發(fā)育和成人中都有表達(dá)。但如果NTRK與其它基因發(fā)生融合突變，導(dǎo)致它過量表達(dá)，就會使相關(guān)細(xì)胞的生理功能失控，最終發(fā)展為癌細(xì)胞。順便多說一句，常見的癌癥KI靶點(diǎn)包括肺癌中常見的EGFR(約占30%，一代藥物有凱美納和易瑞沙)、ROS1（3%，一代藥物有克唑替尼）和ALK（6%，一代藥物有克唑替尼）突變。同時(shí)肺癌治療也幾乎是“精準(zhǔn)醫(yī)療”最佳范例。
Figure1.TRK通路臨床靶向治療的時(shí)間線
——適用人群——
Larotrectinib基本能用于除了白血病和淋巴瘤等血液病腫瘤以外的幾乎所有實(shí)體瘤，前提是要有NTRK1/2/3的融合基因突變（只占全部腫瘤的1%）。更為關(guān)鍵的是，Larotrectinib是難得的兒童腫瘤靶向藥（兒童癌癥的新藥歷史上就只有4個(gè)，且3個(gè)還是化療藥）。其實(shí)除了Larotrectinib，類似的NTRK 抑制劑Entrectinib也進(jìn)入了FDA的突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）。而且，除了NTRK1/2/3，Entrectinib還能靶向ROS1或ALK基因融合突變的多種實(shí)體瘤，相信未來上市后也將引起一陣轟動(dòng)。
Figure2. Larotrectinib與Entrectinib的結(jié)構(gòu)式
Figure 3.NTRK 融合基因在成人和兒童腫瘤的分布和發(fā)生頻率
——耐藥——
由于很多癌細(xì)胞呈現(xiàn)異質(zhì)性，就是說癌細(xì)胞經(jīng)過多次分裂增殖后，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)不同的癌細(xì)胞可能在在基因型和表型上都有所不同，這就是為什么很多針對單一基因突變的靶向藥在病人使用幾個(gè)月到一年左右會出現(xiàn)耐藥的情況。筆者查看FDA公布的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)服用Larotrectinib的病人的總體緩解率（overall response rate, ORR）在6、9、12個(gè)月之后分別為73%、63%、39%。測序結(jié)果表明突變多發(fā)生在TRKA 的G595R 和TRKC 的G623R上。目前，針對出現(xiàn)耐藥的患者，已經(jīng)有二代的NTRK抑制劑LOXO-195和TPX-0005 (repotrectinib) 在I/II期臨床了。
——副作用——
是亦彼也，彼亦是也，彼亦一是非，此亦一是非。任何治療疾病的藥物或者療法都勢必有影響健康的一面。NTRK作為主要在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的基因，靶向它對于神經(jīng)系統(tǒng)的危害包括記憶力降低、運(yùn)動(dòng)機(jī)能降低、認(rèn)知敏感度降低等；除此之外，對于心血管系統(tǒng)也有損害。
Figure 4.抑制NTRK可能導(dǎo)致的后果
不過好在從Larotrectinib的臨床結(jié)果上看，它的副作用只在1級，沒有嚴(yán)重的3、4級副作用出現(xiàn)，更準(zhǔn)確的說是沒有超過5%的病人出現(xiàn)能夠確定是由Larotrectinib引起的嚴(yán)重副作用。
——臨床數(shù)據(jù)——
藥品好不好，還得看療效，新藥療效看臨床，否則都是耍流氓（例如CCR5基因編輯就沒有正規(guī)臨床數(shù)據(jù)支持）。Clinical Trials上顯示Larotrectinib共有5個(gè)臨床登記，其中I期一項(xiàng)，II期兩項(xiàng)，I/II期一項(xiàng)，EAP一項(xiàng)。本次的獲批便是基于其中三項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，一個(gè)是臨床I期的成人實(shí)驗(yàn)，一組是臨床II期的NAVIGATE實(shí)驗(yàn)，一組是臨床I/II期的SCOUT兒科實(shí)驗(yàn)。
統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)基于55名從4個(gè)月大到76歲的臨床被試，這些被試中有17人患有僅有TRK融合的癌癥。從公布的臨床結(jié)果上看，總緩解率達(dá)到75%。臨床試驗(yàn)進(jìn)行一年時(shí)，仍然有71%的緩解率，并且有55%的病人病情沒有繼續(xù)惡化。不過臨床時(shí)間有限，無進(jìn)展生存期（PFS）暫未達(dá)到。
——結(jié)語——
總的來說，Larotrectinib作為一種帶有NTRK基因融合的成人或兒童實(shí)體瘤的口服用藥，在具有不錯(cuò)療效的同時(shí)，依從性高且副作用低。但是所謂的“廣譜”或是“治愈率75%”之類，都還是某些媒體的宣傳用語而已，畢竟適應(yīng)的癌癥類型雖然涉及廣，但是致病原因可只能管一種，還是小眾的。總緩釋率更是與治愈率不可同日而語，總緩釋率是指完全緩解率與部分緩解率之和，完全緩解指所有目標(biāo)病灶消失，維持4周，在Larotrectinib的臨床實(shí)驗(yàn)中有13%，而部分緩解指病灶縮小30%以上，也要維持4周，有62%的病人達(dá)到。
其實(shí)這個(gè)藥對于我們的啟發(fā)，除了NTRK這個(gè)基因的重要性之外，在癌癥治療方法方面也應(yīng)當(dāng)有所思考。用傳統(tǒng)的按起源、按免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果等的癌癥分類方法，指導(dǎo)后續(xù)治療是否應(yīng)當(dāng)有所改變？精準(zhǔn)醫(yī)療的概念越來越火，但怎樣才能在臨床治療上作為重要的參考依據(jù)？以基因狀態(tài)為導(dǎo)向的分類怎樣能夠好的指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)？一系列的問題有待我們進(jìn)一步挖掘與探索。
參考文獻(xiàn)：
[1]Drilon, Alexander, et al. "Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children." New England Journal of Medicine 378.8 (2018): 731-739.
[2]https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Larotrectinib&term=&cntry=&state=&city=&dist=
[4]Cocco, Emiliano, Maurizio Scaltriti, and Alexander Drilon. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." Nature Reviews Clinical Oncology (2018): 1.
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