2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Jeffrey C.Hall，Michael Rosbash和Michael W.Young三位科學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律的分子調(diào)控機(jī)制。這使得人們意識(shí)到看似普通的晝夜節(jié)律背后竟然蘊(yùn)藏著如此復(fù)雜的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，越來(lái)越多的疾病也被發(fā)現(xiàn)與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子的失常密切相關(guān)，晝夜節(jié)律與疾病發(fā)生的謎題近年來(lái)也成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。今天給大家介紹關(guān)于晝夜節(jié)律（生物鐘）與腫瘤方面的相關(guān)研究進(jìn)展。另外小編也在此提醒大家一定要合理作息，保持身體健康，對(duì)熬夜堅(jiān)決說(shuō)不！

——生物鐘概述——

晝夜節(jié)律，也就是俗稱(chēng)的生物鐘，即自然界中的生物為了適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的以24小時(shí)為周期的節(jié)律性變化。生物鐘網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，通過(guò)調(diào)控多種代謝和基因表達(dá)途徑，控制著大量的循環(huán)生理過(guò)程。因此晝夜節(jié)律的破壞也伴隨著多種生理代謝疾病的發(fā)生，包括癌癥。近年來(lái)，生物鐘的破壞與癌癥的關(guān)系也引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。然而，生物鐘破壞與癌癥發(fā)生之間的確切機(jī)制仍然未知。

——生物鐘破壞與癌癥發(fā)生——

晝夜節(jié)律的破壞與特定癌癥的發(fā)病率增加有關(guān)，盡管與這種中斷有關(guān)的原因和因素仍然有些不清楚。人類(lèi)流行病學(xué)研究表明了輪班工作期間晝夜節(jié)律中斷對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響。例如，長(zhǎng)期輪換夜班工作的護(hù)士患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。2007年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將“輪班工作導(dǎo)致的晝夜節(jié)律破壞”列為可能的致癌因素。流行病學(xué)證據(jù)將晝夜節(jié)律破壞與癌癥聯(lián)系起來(lái)，也因此引發(fā)了大量小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯?，在某些生物鐘核心振蕩器破壞以及生物鐘控制元件敲除的小鼠中，癌癥的易感性大大增加。雖然目前尚不清楚生物鐘的破壞是否對(duì)不同類(lèi)型的癌癥存在特異性，但這些證據(jù)都表明了生物鐘的破壞確實(shí)加劇了腫瘤的發(fā)生。

——生物鐘與腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)——

細(xì)胞周期和腫瘤抑制基因的主要調(diào)節(jié)因子被發(fā)現(xiàn)受到生物鐘網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，如c-MYC，WEE1和p21 等。其中，MYC，是一種致癌的轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活與存活和增殖的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，CLOCK，BMAL1，MYC都具有高度相似的螺旋-環(huán)-螺旋蛋白結(jié)構(gòu)域，因此它們可識(shí)別相同的啟動(dòng)子元件。那么腫瘤細(xì)胞中MYC的異常表達(dá)勢(shì)必會(huì)對(duì)生物鐘網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生擾動(dòng)。研究證實(shí)癌細(xì)胞中MYC的異常表達(dá)擾亂了生物鐘基因的表達(dá)，隨后影響了細(xì)胞代謝使之更有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，相關(guān)研究也報(bào)導(dǎo)生物鐘抑制因子CRY可以通過(guò)FBXL3-E3連接酶促進(jìn)MYC降解，并且Cry2缺失導(dǎo)致小鼠MYC驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤增強(qiáng)。這些都表明MYC與生物鐘網(wǎng)絡(luò)存在一種平衡狀態(tài)，一旦這種平衡狀態(tài)被打破，細(xì)胞的晝夜節(jié)律將會(huì)紊亂并引發(fā)癌癥。

MYC也是一種在細(xì)胞周期進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子。目前越來(lái)越多的證據(jù)支持生物鐘與細(xì)胞周期振蕩器存在著交叉調(diào)控，生物鐘可以影響細(xì)胞周期各個(gè)階段。例如，CLOCK-BMAL1可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制基因p21 的表達(dá)影響G1/S期的轉(zhuǎn)換。另外，CLOCK-BMAL1可通過(guò)控制Wee1基因啟動(dòng)子調(diào)控其轉(zhuǎn)錄進(jìn)而影響 G2/M期的轉(zhuǎn)換 ，因此腫瘤細(xì)胞中的生物鐘紊亂可影響細(xì)胞周期的正常進(jìn)行，從而導(dǎo)致其異常分裂。

——生物鐘網(wǎng)絡(luò)-抗癌靶點(diǎn)——

既然晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生之間有著如此密切的關(guān)系，那么是否有可能通過(guò)對(duì)生物鐘網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行干預(yù)來(lái)治療癌癥呢？目前也有很多研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤組織如乳腺癌、結(jié)腸癌等晝夜節(jié)律性很弱甚至消失，晝夜節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)也顯著下調(diào)。這也提出了一種可能性：腫瘤生物鐘破壞與其生長(zhǎng)增殖密切相關(guān)，對(duì)生物鐘網(wǎng)絡(luò)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的深入研究可能為預(yù)防和治療癌癥提供新的方法和有效靶標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

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作者：卞薇潔

審稿：林康杰

編輯：林康杰

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