成纖維細胞生長因子2 (FGF2)，也稱為堿性FGF (bFGF)，是FGF家族中最早被認可的成員之一。作為FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的配體，在細胞存活、分裂、分化和遷移的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。FGF2可誘導(dǎo)血管生成，同時也是組織穩(wěn)態(tài)和癌癥中的關(guān)鍵有絲分裂原，調(diào)節(jié)多種干細胞類型的自我更新，并已被用于體外培養(yǎng)癌癥干細胞的生長。
（數(shù)據(jù)來源AlphaFold）
FGF2由288個氨基酸組成，主功能域為143-288區(qū)段，1-142區(qū)段為前導(dǎo)肽部分引導(dǎo)蛋白分泌定位。從結(jié)構(gòu)上顯示出前導(dǎo)肽部分將蛋白包裹在內(nèi)部，起到了抑制功能域結(jié)構(gòu)的活性功能。
（數(shù)據(jù)來源Uniprot）
FGF2與FGF1同作為FGF1亞家族成員，最大的不同在于N端前導(dǎo)肽的長度。
（FGF2與FGF1氨基酸序列比對）
這也造成FGF2雖然缺乏信號肽來沿著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基依賴的分泌途徑運輸，但它能夠借助自身前導(dǎo)肽特性，采用質(zhì)膜直接易位的非常規(guī)分泌方式進入細胞外空間發(fā)揮功能。
（數(shù)據(jù)來源Pallotta MT, et al. J Cell Sci. 2020）
FGF2作為成纖維細胞的調(diào)控因子，最新研究表明FGF2&FGFRs細胞信號傳導(dǎo)受兩種不同類型的鞘脂（Gb4、GM1）正負調(diào)控，從而促使成纖維細胞重塑成不同的細胞形態(tài)。
（數(shù)據(jù)來源Capolupo L, et al. Science. 2022）
另外在急性腎臟損傷（AKI）模型中，近端小管細胞通過自噬分泌產(chǎn)生FGF2調(diào)控纖維細胞，介導(dǎo)成纖維細胞的激活和腎纖維化；抑制FGF2可抑制纖維化基因的表達，為AKI之后腎臟纖維化的治療提供了新的治療理論基礎(chǔ)。
（數(shù)據(jù)來源Livingston MJ, et al. Autophagy. 2022）
FGF2還是一種新型產(chǎn)熱調(diào)節(jié)劑，在白色脂肪形成分化中也發(fā)揮著不同的作用，當敲除FGF2基因會導(dǎo)致棕色和米色脂肪的產(chǎn)熱能力增加，線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達增加、呼吸交換率提高以及對冷暴露的產(chǎn)熱潛力升高，保護小鼠免受高脂肪誘導(dǎo)的肥胖和肝脂肪變性的影響；而外源性FGF2 可抑制PGC-1α和PPARγ的表達，從而抑制棕色和米色脂肪細胞中的UCP1表達。
（數(shù)據(jù)來源Li H, et al. Mol Metab. 2021）
FGF2在腫瘤微環(huán)境中影響巨噬細胞，控制腫瘤生長和抗腫瘤免疫，是腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，減少FGF2表達或FGF2阻斷抗體可明顯提高放療后的存活率。
（數(shù)據(jù)來源Im JH, et
al. Nat Commun. 2020）
FGF2在組織重塑、骨骼健康和再生方面發(fā)揮著積極的病理生理作用，例如神經(jīng)元損傷的修復(fù)、皮膚傷口的愈合、關(guān)節(jié)保護和高血壓的控制。目前FGF2重組蛋白治療相關(guān)臨床實驗多圍繞口腔、牙周炎、鼓膜穿孔、年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病的修復(fù)治療。
（數(shù)據(jù)來源Clinicaltrials）
作為與細胞生長、組織修復(fù)都密切相關(guān)的重要細胞信號蛋白，FGF2也是膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中已知的致癌因子，它有助于膠質(zhì)瘤生長、血管化和GBM自我更新，因此，FGF2/FGFRs信號軸可能是抑制該疾病進展和傳播的治療方法的潛在靶標。另外東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所開發(fā)的針對抑制FGF2表達的RNA適配體正在進行臨床試驗分別評估對年齡相關(guān)性黃斑變性（濕性AMD）和軟骨發(fā)育不全（ACH）的治療效果。
（數(shù)據(jù)來源Nakamura Y. Cells. 2021）
綜合來看，目前圍繞FGF2在不同組織、疾病中的差異作用，研究較為分散，整體推進較快的主要在組織修復(fù)及濕性AMD治療上，這也主要依賴于其明確的促新生血管生長過程中內(nèi)皮細胞的增殖和遷移作用機理。
