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有研究表明，免疫組化DDIT3在鑒別脂肪源性腫瘤和黏液性軟組織腫瘤中有一定作用。近日，哈佛大學附屬布列根和婦女醫(yī)院病理專家Baranov、Fletcher等人在美加病理學會官方期刊《Mod Pathol》發(fā)表文章，稱研究發(fā)現(xiàn)針對DDIT3中N末端的抗體免疫組化陽性表達，對于高級別黏液樣脂肪肉瘤的診斷及鑒別診斷來說具有較高敏感性和特異性，很多病例中可能可以代替分子遺傳學檢測；但該指標的陽性也可見于部分其他腫瘤。為幫助大家更好的了解這一問題，必要時在臨床實踐中應用及驗證，我們將該文要點編譯介紹如下。

簡介

黏液樣脂肪肉瘤是一種伴脂肪分化的惡性軟組織腫瘤，主要發(fā)生于四肢、尤其大腿處。該腫瘤約占所有脂肪肉瘤的30%，為兒童及青少年最常見的脂肪肉瘤類型。臨床上，一般表現(xiàn)為深部、無痛性、緩慢生長腫物。該腫瘤常轉移至其他軟組織部位，如腹膜后、對側肢體，也可同時表現(xiàn)為多灶性病變；也可轉移至骨組織，最多見為脊柱；少見情況下可轉移至肺部，而該部位則為其他肉瘤的常見轉移部位。該腫瘤5你那生存率70-80%，10年生存率50-60%，兒童及青少年患者預后相對較好。出現(xiàn)壞死、患者年齡偏大、腫瘤較大、形態(tài)學有圓形細胞成分，則預示著預后不良。

組織學上，黏液樣脂肪肉瘤一般為形態(tài)均一、相對溫和的卵圓形至短梭形細胞，背景為大量黏液樣基質(zhì)，并有特征性的纖細、分枝狀、“雞籠樣”（chicken-wire）血管，散在數(shù)量不等、體積偏小的單空泡或雙空泡狀脂肪母細胞。有顯著黏液湖的時候，常形成微囊狀、肺水腫樣表現(xiàn)，這種情況一般為低級別黏液樣脂肪肉瘤。

高級別黏液樣脂肪肉瘤（此前稱之為“圓細胞脂肪肉瘤”）的情況下，細胞密度增加，核分裂增多，細胞核級別升高，黏液樣間質(zhì)減少或缺失，常有圓細胞形態(tài)的區(qū)域。純粹圓細胞形態(tài)的高級別黏液樣脂肪肉瘤可能與其他圓細胞肉瘤無法區(qū)分，如Ewing肉瘤、低分化滑膜肉瘤、CIC重排的肉瘤。小活檢標本中診斷尤其困難，因此這種情況下特征性的血管網(wǎng)可能也不是很明顯，脂肪母細胞也可能缺失。

從分子遺傳學角度來說，黏液樣脂肪肉瘤95%以上的病例具有t(12;16)(q13;p11)的易位，這一異常產(chǎn)生嵌合型癌基因融合-FUS的N末端活性結構域和DDIT3的全長融合，導致脂肪分化終末阻抑、腫瘤生成。其余不足5%的病例中，則為t(12;16)(q13;p11)的易位，導致EWSR1-DDIT3融合。但這兩種不同的融合方式，目前尚未見其臨床表現(xiàn)、組織學特征、預后方面的差異。FUS和EWSR1在正常組織幾乎均有表達，且含有N末端轉錄活化結構域。DDIT3為定位于細胞核的DNA結合轉錄因子，在DNA損傷時上調(diào)，與脂肪形成的調(diào)節(jié)有關。在其他腫瘤中未見這兩種情況的融合，因此可以認為是黏液樣脂肪肉瘤所特有。

以往，黏液樣脂肪肉瘤診斷中基本不太用免疫組化，除非是鑒別診斷要排除其他圓細胞惡性腫瘤。因此，實際診斷中證實黏液樣脂肪肉瘤、尤其高級別病例及純粹圓細胞形態(tài)的情況下，一般是細胞遺傳學證實有t(12;16)易位或t(12;22)易位，或熒光原位雜交證實有DDIT3重排，或RT-PCR檢出融合轉錄。相關檢測費時、費錢，如果免疫組化可以用于高級別黏液樣脂肪肉瘤和其相似病變的鑒別，意義重大。

最近有研究提出，針對DDIT3中N末端的單克隆抗體可以用于鑒別黏液樣脂肪肉瘤和其他黏液樣、脂肪細胞源性軟組織腫瘤，因此本文原作者進一步做了相關證實。

研究結論

總計50例高級別黏液樣脂肪瘤肉瘤病例進行了免疫組化DDIT3檢測，其中27例經(jīng)遺傳學證實，27例至少有5%以上的圓細胞形態(tài)，11例為純粹圓細胞形態(tài)。同時有319例形態(tài)學相似病變進行了免疫組化DDIT3檢測。具體結果詳見表1。

表1. 本文病例免疫組化DDIT3結果

備注：本研究中的陽性，是指腫瘤細胞細胞核有陽性著色且著色腫瘤細胞比例大于5%；具體來說，0為無陽性著色，1 為陽性腫瘤細胞比例小于5%，這兩種情況均判讀為陰性；2 為陽性腫瘤細胞比例5-25%，3 為陽性腫瘤細胞比例26-50%，4 為陽性腫瘤細胞比例51-75%，5 為陽性腫瘤細胞比例76-100%，這些情況均判讀為陽性。

對相關結果進行分析，發(fā)現(xiàn)有47例（94%）黏液樣脂肪肉瘤免疫組化DDIT3為細胞核彌漫強陽性著色（5 ），大部分病例中陽性腫瘤細胞的比例達到了100%。有1例為4 的彌漫強陽性；2例陰性情況具體為1例1 ，1例完全陰性。值得一提的是，這兩個免疫組化DDIT3陰性病例均在首診時候就經(jīng)熒光原位雜交證實有DDIT3的重排。需要注意的是，這兩個病例的白片已經(jīng)儲存了5年，因此本文原作者認為這一免疫組化“陰性”結構可能是抗原丟失所致。除此之外的其他高級別黏液樣脂肪肉瘤病例均為DDIT3免疫組化強陽性表達；其他經(jīng)分子檢測證實DDIT3重排的病例免疫組化也均為彌漫強陽性。

圖1. 高級別黏液樣脂肪肉瘤，本例純粹為圓細胞形態(tài)，且缺乏特征性的血管網(wǎng)；免疫組化DDIT3為彌漫強陽性細胞核著色。

圖2. 高級別黏液樣脂肪肉瘤，本例有圓細胞形態(tài)，且胞質(zhì)透明，形似Ewing肉瘤；免疫組化DDIT3為彌漫強陽性細胞核著色。

圖3. 高級別黏液樣脂肪肉瘤，本例為圓細胞形成條索樣，間質(zhì)為硬化性表現(xiàn)，形似硬化性上皮樣纖維肉瘤樣表現(xiàn)；免疫組化DDIT3為彌漫強陽性細胞核著色。

對照組病例中，252例（79%）免疫組化得分為0，具體有腺泡狀橫紋肌肉瘤、CIC重排肉瘤、間葉性軟骨肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、低分化滑膜肉瘤。6例DDIT3免疫組化陽性的非黏液樣脂肪肉瘤病例中，3例為Ewing肉瘤，促纖維結締組織增生性小圓細胞腫瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、伴BCOR遺傳學異常的肉瘤各1例。不過，其陽性細胞的比例均少于25%，陽性程度為弱至強著色，判定為2 。另有19%的病例判定為陰性。

圖4. Ewing肉瘤，伴局灶壞死，本例壞死周圍的腫瘤細胞免疫組化DDIT3有程度不等的陽性著色。

圖5. CIC重排肉瘤，個別腫瘤細胞免疫組化DDIT3有陽性著色。

總體來說，免疫組化DDIT3陽性表達對于高級別黏液樣脂肪肉瘤診斷的敏感性為96%，特異性為98%；如果選擇彌漫強陽性著色作為判讀結果，則對于高級別黏液樣脂肪肉瘤的診斷敏感性為96%，特異性為100%。

參考文獻

Baranov E, Black MA, Fletcher CDM, Charville GW, Hornick JL. Nuclear expression of DDIT3 distinguishes high-grade myxoid liposarcoma from other round cell sarcomas. Mod Pathol. 2021;10.1038/s41379-021-00782-1.

doi:10.1038/s41379-021-00782-1

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