| 神經(jīng)環(huán)路：腦認(rèn)知領(lǐng)域可能的突破方向 |
| ——關(guān)注腦科學(xué)（下） |
一個(gè)正在開展的視覺探測(cè)實(shí)驗(yàn)3月31日，中科院生物物理所，小白鼠神經(jīng)環(huán)路實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)。
這是一間用兩層黑簾子遮蔽得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)的漆黑房間，給人一種神秘的感覺。乍走進(jìn)去什么也看不見，幾分鐘后，屋子里的物件漸漸隱現(xiàn)?？恳粋?cè)墻面有一張約1米寬的長(zhǎng)條形黑色臺(tái)子，上面擺放著各種器具，臺(tái)子底下有幾個(gè)小的方形鐵絲框，框里裝著剛剛出生的白鼠，屋子里的人能聽到它們時(shí)斷時(shí)續(xù)的“唧唧”聲。臺(tái)桌對(duì)面是一架放大倍數(shù)為40倍的熒光顯微鏡，它連接著兩臺(tái)計(jì)算機(jī)。“一臺(tái)用來(lái)記錄數(shù)據(jù)，一臺(tái)用來(lái)顯示顯微鏡下物品經(jīng)放大后的圖像。”做實(shí)驗(yàn)的女研究生說(shuō)。
關(guān)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)，她介紹道：“我們找白鼠視網(wǎng)膜上4個(gè)方向的運(yùn)動(dòng)細(xì)胞。”計(jì)算機(jī)熒屏上顯示出一個(gè)個(gè)大小不一的圓圈，外行無(wú)法看出這里有什么內(nèi)容。
“為什么在這么黑暗的環(huán)境中找？”
“剛出生的白鼠眼睛曝光后，視網(wǎng)膜細(xì)胞就改變了，我們需要對(duì)比白鼠睜開眼睛前后的視網(wǎng)膜細(xì)胞的差異。有一組我們已經(jīng)注射了藥物。我們一般上午做準(zhǔn)備工作，中午取出白鼠的視網(wǎng)膜，下午開始實(shí)驗(yàn)。如果順利，大約午夜前后可以完成。”計(jì)算機(jī)的右側(cè)不斷發(fā)出白光，給顯微鏡下白鼠視網(wǎng)膜電刺激。這個(gè)刺激由另一個(gè)學(xué)生操作。
過(guò)了一會(huì)兒，她表示需要暫時(shí)停頓一下，“效果不太好，需要重新清洗一次儀器后再繼續(xù)，顯微鏡下這個(gè)白鼠的視網(wǎng)膜壞了。不過(guò)，我還有備用的。你可以去旁邊實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)參觀，他們也在做類似的實(shí)驗(yàn)”。
在這層樓里，這樣的小黑屋還有若干個(gè)，他們正在研究白鼠視網(wǎng)膜在出生后不同時(shí)間段內(nèi)的差異。這是何士剛研究員帶領(lǐng)的研究組正在開展的活動(dòng)。他說(shuō)：“動(dòng)物只要睜開眼睛，視網(wǎng)膜上的細(xì)胞就有運(yùn)動(dòng)方向。我們想知道，在動(dòng)物睜開眼睛前是否有辨別方向的細(xì)胞存在。”
家鴿腦內(nèi)的視覺秘密在生物物理研究所，研究視覺神經(jīng)回路的還有王書榮研究員。與何士剛的研究對(duì)象不同，他用的是視覺研究中的鳥類代表——家鴿。
他介紹說(shuō)，家鴿具有非凡的導(dǎo)航本領(lǐng)，不論拿到哪里放飛，它們都能不遠(yuǎn)千里飛回家，但它們導(dǎo)航使用的感覺信息尚不得而知。家鴿具有靈敏的視覺和較強(qiáng)的認(rèn)知能力，其視覺通路也基本與哺乳動(dòng)物相似。這就是王書榮選家鴿作為研究對(duì)象的道理。
近年來(lái)，他們研究了眼睛運(yùn)動(dòng)及其對(duì)視覺感知影響的腦內(nèi)神經(jīng)回路，取得了有重要意義的創(chuàng)新性成果。在日常生活中，人眼大概每秒鐘做3次快速跳動(dòng)（掃視），以搜索或注視感興趣的目標(biāo)。“此時(shí)，雖然物像飛速掃過(guò)視網(wǎng)膜會(huì)造成景象模糊和搖曳，但我們看到的世界仍能清晰而穩(wěn)定。為什么會(huì)這樣呢？”
王書榮和研究生把清醒的家鴿固定在立體定位儀里，將比發(fā)絲還細(xì)的微電極尖端插入其腦內(nèi)，以記錄單個(gè)神經(jīng)元的放電信號(hào)，同時(shí)用較大的眼電極記錄眼睛的運(yùn)動(dòng)軌跡。在用計(jì)算機(jī)提供各種視覺刺激的情況下，他們?cè)?個(gè)腦區(qū)里記錄到300多個(gè)神經(jīng)元的放電活動(dòng)，比較了它們的放電變化與眼睛運(yùn)動(dòng)之間的時(shí)間關(guān)系，并鑒定了這些腦區(qū)間的神經(jīng)連接通路。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些腦區(qū)構(gòu)成了一個(gè)完整的掃視壓抑神經(jīng)回路：腦干中縫區(qū)有兩類產(chǎn)生掃視的“全向暫停神經(jīng)元”，它們?cè)谙?#8220;下游”動(dòng)眼神經(jīng)核團(tuán)發(fā)送指令的同時(shí)，也將該指令的副本或伴隨放電發(fā)送給“上游”兩個(gè)視動(dòng)震顫核團(tuán)（負(fù)責(zé)眼睛慢速跟蹤和快速回跳的腦結(jié)構(gòu)），并通過(guò)丘腦使大腦的視覺活動(dòng)在掃視開始前即受到壓抑，直到掃視結(jié)束后才得以恢復(fù)和增強(qiáng)，從而保證了掃視期間的視覺世界清晰而穩(wěn)定。
簡(jiǎn)言之，腦干在指令眼睛開始掃視前，即將指令副本發(fā)往視覺腦區(qū)，使之在掃視期間“視而不見”。該成果的論文發(fā)表在《自然—神經(jīng)科學(xué)》上，被認(rèn)為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)巧妙，創(chuàng)造性地揭示了產(chǎn)生掃視壓抑的伴隨放電神經(jīng)回路，并被當(dāng)前熱門的生命科學(xué)評(píng)價(jià)網(wǎng)Faculty of 1000 Biology的3位美國(guó)科學(xué)家和1位加拿大科學(xué)家一致評(píng)為“必讀的新發(fā)現(xiàn)”。
王書榮和研究生們還發(fā)現(xiàn)，中腦上丘有3類神經(jīng)元能夠計(jì)算迫近目標(biāo)與動(dòng)物的碰撞時(shí)間：鴿子大腦一類細(xì)胞在碰撞前恒定時(shí)間開始反應(yīng)，另兩類神經(jīng)元開始反應(yīng)的時(shí)間與迫近目標(biāo)的大小和速度有關(guān)。他們推測(cè)，這可能是預(yù)警神經(jīng)元。他們將目標(biāo)迫近信息傳給鴿子的大腦，并傳給運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，以使動(dòng)物及時(shí)躲避危險(xiǎn)或截獲目標(biāo)。同時(shí)，丘腦神經(jīng)元通過(guò)計(jì)算得知與大物體的碰撞距離，以確保躲避障礙或安全降落。在物理學(xué)上，運(yùn)動(dòng)由方向、速度和加速度來(lái)描述，他們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鴿子腦內(nèi)有群神經(jīng)元能編碼視覺運(yùn)動(dòng)的所有3個(gè)物理量，并將論文投向了《神經(jīng)科學(xué)雜志》。該雜志認(rèn)為，這是首次揭示視覺神經(jīng)元的加速度反應(yīng)，為視覺運(yùn)動(dòng)研究增添了嶄新而堅(jiān)固的知識(shí)，并被Faculty of 1000 Biology專家評(píng)為“新發(fā)現(xiàn)”。
此外，王書榮課題組還發(fā)現(xiàn)，鴿子大腦中有些神經(jīng)元兼有興奮性感受野和抑制性感受野，且兩者的方向選擇性恰好相反。這樣，通過(guò)興奮性感受野的運(yùn)動(dòng)一旦停止，神經(jīng)元產(chǎn)生的抑制性后反應(yīng)即可被“誤解”為有物體在相反方向通過(guò)抑制性感受野。這一發(fā)現(xiàn)揭示了所謂“瀑布錯(cuò)視”的神經(jīng)基礎(chǔ)：你如果目不轉(zhuǎn)睛注視飛流直下的瀑布幾十秒鐘，然后轉(zhuǎn)而注視岸邊巖石草木，似乎會(huì)看到它們?cè)诔巷w動(dòng)。傳統(tǒng)認(rèn)為，瀑布錯(cuò)視是由神經(jīng)元疲勞或適應(yīng)所致，而他們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種錯(cuò)視起源于具有方向選擇性相反的兩種感受野的神經(jīng)元。這個(gè)發(fā)現(xiàn)不僅揭示了運(yùn)動(dòng)錯(cuò)視的成因，還將單個(gè)神經(jīng)元的生理性質(zhì)與心理物理現(xiàn)象建立了聯(lián)系。論文在《生理學(xué)雜志—倫敦》發(fā)表后，英國(guó)生理學(xué)會(huì)在《生理學(xué)新聞》上發(fā)布了特約新聞。
所謂感受野，指每個(gè)視覺神經(jīng)元都只對(duì)一定區(qū)域里出現(xiàn)的特定刺激發(fā)生反應(yīng)，該區(qū)域就叫這個(gè)神經(jīng)元的感受野。各個(gè)腦區(qū)和不同神經(jīng)元的感受野，在形狀、大小、組織結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)等方面千差百別，感受野的性質(zhì)、形成和調(diào)控，便成為視覺研究的熱點(diǎn)之一。
王書榮課題組還發(fā)現(xiàn)，家鴿上丘神經(jīng)元具有同心圓感受野，其中央興奮區(qū)受峽核大細(xì)胞核團(tuán)調(diào)控，外周抑制區(qū)則受峽核小細(xì)胞核團(tuán)調(diào)控，峽核神經(jīng)元的興奮性感受野呈長(zhǎng)條形，并由排列成線的眾多上丘圓形感受野匯聚組成，這些上丘神經(jīng)元也排列在同一細(xì)胞柱里。結(jié)果，這3個(gè)視覺中樞便形成相互調(diào)控的神經(jīng)回路，并可能構(gòu)成所謂“勝者為王”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即如果視野里同時(shí)出現(xiàn)幾個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo)時(shí)，動(dòng)物只注意其中一個(gè)重要目標(biāo)。他們的這項(xiàng)成果曾獲中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)，其總結(jié)論文被國(guó)際《腦研究評(píng)論》選作封面文章發(fā)表。
熱門課題與國(guó)家科研計(jì)劃神經(jīng)環(huán)路研究已成為腦認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的熱門課題。
近20年來(lái)，神經(jīng)科學(xué)在分子和細(xì)胞水平上均取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，在系統(tǒng)水平上的整合研究也取得了許多重要進(jìn)展。“然而，我們?nèi)匀徊荒軐?duì)神經(jīng)系統(tǒng)的工作原理進(jìn)行有效描述。其根本原因之一，是尚未能建立從微觀分子、細(xì)胞水平研究到宏觀整體研究的密切聯(lián)系，而神經(jīng)環(huán)路正是聯(lián)系分子細(xì)胞功能與整體行為功能之間的橋梁。目前，缺乏對(duì)功能特定的神經(jīng)環(huán)路的形成與修飾、信息編碼、加工與處理及其與行為之間關(guān)系的深入了解，從根本上阻礙了對(duì)大腦工作原理的深層次理解。也正因此，神經(jīng)環(huán)路的研究近年成為腦認(rèn)知科學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)，它可能是腦認(rèn)知研究的下一個(gè)突破口。美國(guó)霍華德休斯研究院一直以來(lái)以支持分散在各科研機(jī)構(gòu)的個(gè)人為主，但最近他們成立了神經(jīng)環(huán)路研究所。”何士剛說(shuō)。
目前，他的實(shí)驗(yàn)室里的研究課題大部分與神經(jīng)環(huán)路相關(guān)。不久前，何士剛參與編寫了一個(gè)他自己并不能申請(qǐng)的2009年國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目：神經(jīng)環(huán)路的形成及其信息處理原理。該項(xiàng)目的申請(qǐng)指南中這樣敘述：腦科學(xué)是21世紀(jì)最重要的科學(xué)前沿之一。理解腦和神經(jīng)環(huán)路信息加工和處理的工作原理，不但對(duì)理解人類自身高級(jí)精神活動(dòng)具有重要理論意義，同時(shí)也將對(duì)信息科學(xué)和人工智能領(lǐng)域產(chǎn)生跨學(xué)科的、革命性的影響。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類平均壽命逐年延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為困擾老齡化社會(huì)的頑癥，理解神經(jīng)環(huán)路的信息處理原理也是實(shí)現(xiàn)保護(hù)腦的前提。
人類大腦由近100億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞組成，可粗略地分為感覺、運(yùn)動(dòng)和整合系統(tǒng)，每個(gè)系統(tǒng)又可分為若干子系統(tǒng)。如感覺中的視覺、聽覺、嗅覺、軀體感覺等等，其功能的實(shí)施依賴于不同類型、處于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的細(xì)胞之間形成的精確聯(lián)系。這種具有明確功能意義的、神經(jīng)細(xì)胞之間的纖維聯(lián)系就是神經(jīng)環(huán)路或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
這一重大項(xiàng)目的研究主要包括3個(gè)方面：神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)、發(fā)育與修飾；神經(jīng)環(huán)路的信息處理及行為；神經(jīng)環(huán)路與電子回路的橋接與信息交互。項(xiàng)目支持經(jīng)費(fèi)為1000萬(wàn)元，資助年限從2010年1月～2013年12月。目前，項(xiàng)目指南已在國(guó)家自然科學(xué)基金官方網(wǎng)站上發(fā)布，研究人員正在申請(qǐng)之中。
腦成像技術(shù)的比較中科院昆明動(dòng)物所研究員馬原野一直研究靈長(zhǎng)類動(dòng)物，尤其對(duì)其前額葉所進(jìn)行的“認(rèn)知地圖”研究已得出非常有意義的結(jié)果。他除了使用電生理方法研究猴子之外，更期待著使用正在蓬勃發(fā)展的無(wú)創(chuàng)新技術(shù)——腦成像技術(shù)來(lái)進(jìn)一步了解其認(rèn)知機(jī)理，為此，他正在籌建一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)室。他特別為《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者介紹了幾種腦成像技術(shù)的發(fā)展歷程以及相互間的比較。
X光與CT自20世紀(jì)早期X光透視技術(shù)建立后，人們可以“窺視”身體的內(nèi)部。但是X射線在大腦上的應(yīng)用具有局限性，因?yàn)榇竽X外部被厚厚的顱骨所包裹，用X射線很難看見腦組織。上世紀(jì)中期CT技術(shù)電腦斷層掃描（Computed Tomography）的發(fā)明，革命性地解決了這一問(wèn)題。
CT也是用X射線照射人體。由于機(jī)體組織或器官擁有不同的密度與厚度，對(duì)X射線產(chǎn)生不同程度的衰減作用，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)輔助，對(duì)這些信號(hào)進(jìn)行重構(gòu)，可形成不同組織或器官的灰階影像對(duì)比分布圖。借助電腦的輔助運(yùn)算，其圖像可呈現(xiàn)為斷層切面且分辨率很高。利用這個(gè)原理，人們便可“繞過(guò)”厚厚的顱骨，看見腦組織的結(jié)構(gòu)。
E-CT與SPECT與CT技術(shù)相似的另一種成像技術(shù)叫做E-CT（Emission Computed Tomography）技術(shù)，是單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀。E-CT成像先讓人體接受某種放射性藥物，這些藥物聚集在人腦等器官中，或參與體內(nèi)某種代謝過(guò)程，再對(duì)器官組織中的放射性物質(zhì)的濃度分布和代謝進(jìn)行成像。因此，利用E-CT不僅可得腦的解剖圖像，還可得到生理、生化、病理過(guò)程及功能圖像。
E-CT包括SPECT和PET。SPECT也稱為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影，與PET相比，成本較低。PET全稱為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描，其原理是將正電子同位素標(biāo)記的藥物由靜脈注入人體后，發(fā)射的正電子與鄰近組織的電子發(fā)生作用，產(chǎn)生一對(duì)伽馬光子。掃描探頭探測(cè)到信號(hào)后，計(jì)算機(jī)對(duì)信號(hào)進(jìn)行處理并形成圖像。由此，PET可以觀察到大腦葡萄糖代謝異常的特征。PET技術(shù)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病和腦功能成像，為精神疾病的功能成像提供了一種非常有效的檢測(cè)手段。
CT與NMRCT腦成像技術(shù)的缺點(diǎn)是成像的空間分辨率較低，且最大的弱點(diǎn)是只能觀察結(jié)構(gòu)，并不能觀察功能。E-CT雖然能觀察功能，但空間分辨率依然較低。而核磁共振技術(shù)（NMR）能較好地解決上述問(wèn)題。NMR可以依據(jù)所釋放的能量在物質(zhì)內(nèi)部不同結(jié)構(gòu)環(huán)境中不同的衰減，通過(guò)外加梯度磁場(chǎng)檢測(cè)所發(fā)射出的電磁波，即可得知構(gòu)成這一物體原子核的位置和種類，繪制成物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像。在NMR基礎(chǔ)上又形成了MRI技術(shù)。
馬原野表示，幾種腦成像方法共同的特點(diǎn)，即以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)實(shí)施圖像信息處理。E-CT從分子水平出發(fā)，通過(guò)檢查腦組織局部生物化學(xué)的變化來(lái)檢測(cè)腦功能，這是CT、MRI等影像技術(shù)所不及的；但是E-CT所提供的圖像是生理代謝的圖像，在臨床解剖學(xué)意義上它無(wú)法與CT、MRI等影像技術(shù)比較。另外，E-CT、CT檢查是放射檢查，從某種意義上說(shuō)，這種檢查對(duì)人體健康會(huì)帶來(lái)一定的不良影響，而MRI成像的磁場(chǎng)強(qiáng)度范圍內(nèi)，對(duì)人體健康不致帶來(lái)不良影響，屬于非損傷性檢查。所以，MRI是最理想的檢測(cè)方法，也是最理想的研究手段。（王靜 張思瑋／整理）
