今天我們來聊聊原料藥制備的相關(guān)研究與性質(zhì)
摘要：原料藥是藥品的活性成分,原料藥的制備是藥品研發(fā)的基礎(chǔ)工作。原料藥制備研究是個復(fù)雜的過程，每種原料藥都有各自的特殊情況,但就總體評價而言,均應(yīng)遵循工藝可行(成本、環(huán)保、健康)、穩(wěn)定,能夠工業(yè)化生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的原料藥的原則。
一、原料藥制備研究的目的、意義與過程
原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ),是藥物研發(fā)的起始階段,其主要目的是為藥物研發(fā)過程中制劑、藥理、毒理、臨床等研究提供合格的原料藥,為質(zhì)量研究提供信息,通過對工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行,為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。
原料藥制備過程主要包括:
①、確定目標(biāo)化合物:通過文獻調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗及其他有關(guān)基礎(chǔ)研究工作,確定擬研發(fā)的目標(biāo)化合物
②、設(shè)計合成路線:根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性,綜合參考分析國內(nèi)外相關(guān)文獻,確定工藝可行、成本合理、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線
③、制備目標(biāo)化合物:通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出目標(biāo)化合物
④、結(jié)構(gòu)確證:使用物理和化學(xué)方法,確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。工藝優(yōu)化:綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化
⑥、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn):通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究,確定穩(wěn)定、可行的工藝，為進一步研發(fā)提供質(zhì)量合格的原料藥
二、原料藥的制備研究
(一)原料藥制備工藝的選擇
制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標(biāo)化合物進行文獻調(diào)研，了解和認識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況,設(shè)計或選擇合理的制備路線。
1、對于新的合成化學(xué)實體,根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征。綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)條件、反應(yīng)的后處理環(huán)保等因素確定合理的合成路線。或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道進行綜合分析,確定適宜的合成方法
2、對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥,經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析,綜合考慮成本、環(huán)保要求等,確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線
3、對于多肽類化合物,可以根據(jù)目標(biāo)肽的結(jié)構(gòu)、自身生產(chǎn)條件等考慮選用液相合成或固相合成工藝。一般而言,液相合成法較適于合成短肽:固相合成法更適于合成中、長肽。當(dāng)然也可以將兩種方法結(jié)合應(yīng)用,比如采用液相方法合成短肽片段,然后將該片段應(yīng)用到固相合成中。
(二)起始原料和試劑的要求
起始原料和試劑的質(zhì)量是原料藥制備研究工作的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定。
1.起始原料的選擇原則起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定可控有質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告,必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
對由起始原料引人的雜質(zhì)、異構(gòu)體,必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法;對具有手性的起始原料,應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度,同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引人的雜質(zhì)有一定的了解。
2.劑和溶劑的選擇盡選擇性低的試劑避免使用一類溶劑,控制使用二類溶劑,應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進行說明,以利于在生產(chǎn)過程中對其進行控制,有利于勞動保護。
3.內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)由制備料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì),若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了反應(yīng),對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響,需要對其進行控制制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點考慮以下幾個方面:
①對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述
②要有具體的來源,包括生產(chǎn)廠家和制備工藝簡述
③提供證明其含量的數(shù)據(jù),對所含雜質(zhì)情況(包含有毒溶劑)進行定量或定性的描述
④如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應(yīng),對其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求,如對于必須在干燥條件下進行的反應(yīng),需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制;若起始原料為手性化合物,需要對其異構(gòu)體的限度有一定的要求
⑤對不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑,應(yīng)研究精制方法,以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。
(三)制備工藝數(shù)據(jù)的積累
在藥物研發(fā)過程中,原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程,研發(fā)者需要對制備工藝反復(fù)試驗和優(yōu)化,以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。因此,研發(fā)者應(yīng)主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù),提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)報告。進行科學(xué)的分析.得出合理的結(jié)論。這些數(shù)據(jù)將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價。數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個過程。
工藝數(shù)據(jù)報告應(yīng)包括對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果(包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等)并說明樣品的批號生產(chǎn)日期、制備地點。可采用表格的形式進行匯總。
(四)中間體的研究及質(zhì)量控制
在原料藥制備研究的過程中,中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的,對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究和結(jié)構(gòu)確證研究提供重要信息。中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要選取質(zhì)控項目。
1、對于新結(jié)構(gòu)中間體，般情況下應(yīng)確證其結(jié)構(gòu),并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制(定性、定量)進行研究
2、對于一般中間體,可以進行定量控制
3、對于多肽類化合物含有較長序列的中間體還應(yīng)進行氨基酸分析、序列分析、質(zhì)譜、比旋度分析等。
(五)工藝的優(yōu)化與中試
工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié),是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵
原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務(wù)是:
①考核實驗室提供的工藝在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求,是否適合工業(yè)化生產(chǎn)
②確定起始原料、試劑及有機溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)
③驗證實驗室工藝是否成熟合理,主要經(jīng)濟指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求
④進一步考核和完善工藝條件,對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)
⑤根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
⑥根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)核算
⑦提出“三廢”的處理方案
⑧提出整個合成路線的工藝流程,各個單元操作的工藝規(guī)程
一般來說,中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。從動、植物中提取的有效單體和通過微生物發(fā)酵獲得的原料藥的實驗室研究和中試,與化學(xué)合成的原料藥的相關(guān)單元操作要求基本相似。
在工藝優(yōu)化和放大過程中,中試規(guī)模的工藝在藥物技術(shù)評價中具有非常重要的意義，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵,是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。
原料藥的工藝優(yōu)化是一個動態(tài)過程,隨著工藝的不斷優(yōu)化,起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格、反應(yīng)條件等會發(fā)生改變,研發(fā)者應(yīng)注意這些改變對產(chǎn)品質(zhì)量(如晶型、雜質(zhì)等)的影響。因此,應(yīng)對起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明,并對這些條件變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。
(六)雜質(zhì)的分析
原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源,通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究,對這些雜質(zhì)有全面的認識,為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。
制備過程的雜質(zhì)主要有:
①起始原料引人的雜質(zhì);
②副產(chǎn)物,如異構(gòu)體;
③副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì);
④殘留溶劑、試劑和中間體;
⑤痕量的催化劑;
⑥無機雜質(zhì)。
(七)三廢處理
三廢處理是完整原料藥制備工藝的組成部分,一條合格的制備工藝,必須包括對所產(chǎn)生的三廢處理,既符合國家環(huán)境保護要求,又滿足經(jīng)濟要求。在工藝研究中,應(yīng)盡可能避免或減少使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑,降低三廢排放,以減輕三廢處理壓力。
(八)工藝的綜合分析
藥物研發(fā)者在以上研究的基礎(chǔ)上,經(jīng)對實驗室工藝、中試工藝和工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個階段的深入研究，對原料藥的制備工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、環(huán)境保護和勞動保護等方面進行綜合評價。對整個工藝的利弊有全面的認識，從而提出最終的制備工藝。
三、新的進展
(一)綠色化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用
綠色化學(xué)由美國化學(xué)會(ACS)提出,目前得到世界廣泛的響應(yīng)。其核心是利用化學(xué)的原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的污染;反應(yīng)物的原子全部轉(zhuǎn)化為期望的最終產(chǎn)物其最大特點是在始端就采用預(yù)防污染的科學(xué)手段,因而過程和終端均為零排放或零污染。綠色化學(xué)的研究者們總結(jié)出了綠色化學(xué)的12條原則，這是評估一條合成路線、生產(chǎn)過程或化合物是不是綠色的指導(dǎo)方針和標(biāo)準(zhǔn):
①防止污染優(yōu)于污染形成后處理;
②設(shè)計合成方法時應(yīng)最大限度地使所用的全部材料均轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)品中;
③盡可能使反應(yīng)中使用和生成的物質(zhì)對人類和環(huán)境無毒或毒性很小;
④設(shè)計化學(xué)產(chǎn)品時應(yīng)盡量保持其功效而降低其毒性;
⑤盡量不用輔助劑,需要使用時應(yīng)采用無毒物質(zhì);
⑥能量使用應(yīng)最小,并應(yīng)考慮其對環(huán)境和經(jīng)濟的影響,合成方法應(yīng)在常溫、常壓下操作;
⑦最大限度地使用可更新原料;
⑧盡量避免不必要的衍生步驟;
⑨催化試劑優(yōu)于化學(xué)計量試劑;化學(xué)品應(yīng)設(shè)計成使用后容易降解為無害物質(zhì)的類型;
⑾分析方法應(yīng)能真正實現(xiàn)在線監(jiān)測,在有害物質(zhì)形成前加以控制;
?化工生產(chǎn)過程中各種物質(zhì)的選擇與使用,應(yīng)使化學(xué)事故的隱患最小。
(二)在線分析技術(shù)
在線分析是指對反應(yīng)過程中產(chǎn)生的物質(zhì)成分或物性參數(shù)(如相對密度、旋光性等)進行連續(xù)監(jiān)測的分析技術(shù)。所用的分析儀器可稱作在線分析儀器(或過程分析儀器),在線分析儀器不僅能為過程控制提供所需的實時分析而且在藥物制備工藝研究中可用來減少新過程的最佳化和開發(fā)時間。離線分析在時間上有滯后性,得到的是歷史性分析數(shù)據(jù),而在線分析得到的是實時的分析數(shù)據(jù),能真實地反映生產(chǎn)過程的變化,通過反饋線路,可立即用于生產(chǎn)過程的控制和最優(yōu)化。離線分析通常只是用于產(chǎn)品(包括中間產(chǎn)品)質(zhì)量的檢驗,而在線分析可以進行全程質(zhì)量控制,保證整個生產(chǎn)過程最優(yōu)化。在線分析是今后生產(chǎn)過程控制分析的發(fā)展方向。
在線分析分為四種:
①間歇式在線分析。在工藝主流程中引出一個支線,通過自動取樣系統(tǒng),定時將部分樣品送入測量系統(tǒng),直接進行檢測。所用儀器有過程氣相色譜儀、過程液相色譜儀、流動注射分析儀等
②連續(xù)式在線分析。讓樣品經(jīng)過取樣專用支線持續(xù)通過測量系統(tǒng)進行檢測。所用儀器大部分是光學(xué)式分析儀器,如傅里葉變換紅外光譜儀、光電二極管陣列紫外-可見分光光度計等
③直接在線分析。將化學(xué)傳感器直接安裝在主流程中實時進行檢測。所用儀器有光導(dǎo)纖維化學(xué)傳感器、傳感器陣列、超微型光度計等
④非接觸在線分析。探測器不與樣品接觸,而是靠敏感元件把被測介質(zhì)的物理性質(zhì)與化學(xué)性質(zhì)轉(zhuǎn)換為電信號進行檢測。非接觸在線分析是一種理想的分析形式,特別適用于遠距離連續(xù)監(jiān)測。用于非接觸在線分析的儀器有紅外發(fā)射光諧、射線光譜分析、超聲波分析等。
近年來，隨著人們對工藝設(shè)計過程控制在保證藥品質(zhì)量重要性認識的提高,形成了原料藥制備中實施質(zhì)量控制程序的理念。強調(diào)在生產(chǎn)工藝流程中在線、聯(lián)機、內(nèi)聯(lián)直接應(yīng)用在線分析技術(shù),而不是局限于實驗室中。利用在線分析技術(shù),在生產(chǎn)過程中可以可靠、快速、直接、容易地評估風(fēng)險，執(zhí)行質(zhì)量控制,因此在藥物的生產(chǎn)中正得到越來越廣泛的應(yīng)用,先進國家已將在線控制列人常規(guī)質(zhì)量控制要求中。
