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纈沙坦
NO. 86
這節(jié)開始我們介紹作用于腎素-血管緊張素-醛固酮（RSA）系統(tǒng)的藥物
白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。化學(xué)式為C24H29N5O3，含手性碳，S型異構(gòu)體活性強(qiáng)，但常用外消旋體。分子結(jié)構(gòu)中含有聯(lián)苯環(huán)和四唑環(huán)，與血管緊張素Ⅱ的I型受體(AT1)有高度親和力。
纈沙坦可以由2’-氰基聯(lián)苯-4-醛和L-纈氨酸甲酯進(jìn)行還原胺化，得到的化合物再用戊酰氯進(jìn)行?；?，然后和三丁基錫氮化物反應(yīng)，引入四唑環(huán)，再水解即得。纈沙坦主要在肝臟代謝為硫酸結(jié)合物和葡萄糖苷結(jié)合物，無(wú)活性代謝物。
3.作用特點(diǎn)：
抗高血壓藥，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。能選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結(jié)合，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定，毒副作用小的特點(diǎn)。
研發(fā)背景
纈沙坦是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，能夠降低血壓和保護(hù)心臟。它是由瑞士汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy）在上世紀(jì)90年代研發(fā)出來(lái)的，是該類藥物的第二代代表。
纈沙坦的研發(fā)歷程可以追溯到1970年代，當(dāng)時(shí)汽巴-嘉基公司的科學(xué)家們開始探索血管緊張素II受體的結(jié)構(gòu)和功能，以及如何設(shè)計(jì)出能夠選擇性地阻斷AT1受體的分子。他們首先合成了一系列含有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的化合物，發(fā)現(xiàn)其中一些具有較強(qiáng)的拮抗活性，但是也有較高的脂溶性和低生物利用度。為了改善這些缺點(diǎn)，他們?cè)诼?lián)苯結(jié)構(gòu)上引入了四氮唑環(huán)和纈氨酸殘基，從而得到了纈沙坦的前體化合物CGP 48933。
CGP 48933經(jīng)過(guò)動(dòng)物和人體試驗(yàn)后，證明了其良好的降壓效果和安全性，但是由于其存在對(duì)映異構(gòu)體，需要進(jìn)行手性分離和優(yōu)化。經(jīng)過(guò)多次嘗試后，科學(xué)家們最終確定了(S)-纈沙坦作為最佳候選藥物，并將其命名為CGP 48933A或代文（Diovan）。代文于1995年在美國(guó)申請(qǐng)了專利，并于1996年7月在德國(guó)首次上市。此后，它陸續(xù)在歐洲、美國(guó)、日本等國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并成為全球最暢銷的降壓藥物之一。
高血壓癥是一種常見的慢性疾病，可導(dǎo)致心臟、腦血管、腎臟等重要器官的損傷和功能障礙，增加心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，全球有10億人患有高血壓癥，每年有約900萬(wàn)人死于與高血壓相關(guān)的并發(fā)癥。高血壓癥的發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中之一就是血管緊張素II（Ang II）。Ang II是一種強(qiáng)大的血管活性物質(zhì)，能夠通過(guò)與AT1受體結(jié)合而引起血管收縮、水鈉潴留、心肌肥厚、纖維化等效應(yīng)，從而升高血壓和損害心臟功能。因此，阻斷Ang II與AT1受體之間的相互作用是治療高血壓癥的有效策略之一。
纈沙坦就是一種能夠選擇性地阻斷AT1受體而不影響AT2受體的藥物。它能夠減少Ang II對(duì)血管、心臟、腎臟等器官的不良影響，同時(shí)保留Ang II對(duì)AT2受體的有益作用，如擴(kuò)張血管、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖等。因此，纈沙坦不僅能夠有效地降低血壓，還能夠保護(hù)心臟和腎臟，改善心血管結(jié)局。
藥物化學(xué)
纈沙坦是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為C24H29N5O3，呈白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇和甲醇，難溶于正己烷。含有聯(lián)苯和四氮唑環(huán)，是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。可從天然來(lái)源或人工合成。常用其鈉鹽或氫氯酸鹽，有降低血壓和保護(hù)心臟的作用
藥理學(xué)
藥物代謝動(dòng)力學(xué)
纈沙坦可經(jīng)口給藥，生物利用度約為25%，與食物無(wú)關(guān)。在體內(nèi)主要以原型形式存在，部分經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝物。與血漿蛋白結(jié)合率約為95%。在體內(nèi)分布廣泛，主要通過(guò)膽汁排泄，部分隨尿排泄。半衰期約為6小時(shí)
藥物劑型
纈沙坦有片劑、膠囊、分散片等劑型。片劑有40mg、80mg、160mg或320mg；膠囊有40mg、80mg或160mg；分散片有40mg或80mg
藥物不良反應(yīng)和禁忌癥
臨床應(yīng)用
藥物相互作用
纈沙坦與其他降壓藥物合用可增強(qiáng)降壓效果，但也可能增加低血壓的風(fēng)險(xiǎn)；與利尿劑合用可減少血容量不足引起的低血壓；與鉀鹽或鉀保留利尿劑合用可增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)；與非甾體抗炎藥合用可減弱降壓效果，并可能損害腎功能；與酒精合用可增加頭暈和頭痛的可能性
藥物分析
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