2009年5月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)唑來膦酸注射液（密固達(dá)）用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。8月23日～9月8日，諾華公司先后在成都、武漢、沈陽、青島、南京、廣州、北京、福州、上海、杭州等10座城市舉辦了以“密固保護，舞動中國”為主題的唑來膦酸注射液中國上市會。骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病的臨床專家中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院孟迅吾教授、徐苓教授，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院朱漢民教授，衛(wèi)生部北黃公怡教授及南京市鼓樓醫(yī)院林華教授分別對唑來膦酸的臨床研究進行了全面介紹。現(xiàn)將會議主要內(nèi)容報道如下。
隨著人口老齡化問題日益突出，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松骨折成為威脅我國公眾健康的主要危險因素之一。每年給藥1 次的唑來膦酸注射液于2009年 5 月22 日獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。唑來膦酸在全球擁有更廣泛的適應(yīng)證，已在近100個國家約60萬患者中應(yīng)用，并得到歐美最新骨質(zhì)疏松診治指南的推薦。
作用機制：長效抑制骨吸收
唑來膦酸與其他雙膦酸鹽的區(qū)別在于其R2 側(cè)鏈基團為含雙氮的咪唑環(huán)，該結(jié)構(gòu)使藥物與骨表面羥磷灰石牢固結(jié)合。體外研究證實，與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸與骨表面羥磷灰石的結(jié)合力更強，抑制破骨細(xì)胞作用更強。唑來膦酸通過聚集于骨吸收活躍部位，在骨吸收過程中被破骨細(xì)胞攝入后，直接抑制法尼基焦磷酸（FPP）合成酶，限制破骨細(xì)胞微小結(jié)構(gòu)蛋白合成，使得細(xì)胞喪失功能而最終凋亡。部分藥物自破骨細(xì)胞釋放后可被再利用，因此唑來膦酸單次小劑量即可達(dá)到更強、更為持久的療效。對去卵巢（OVX）小鼠分別予以不同劑量唑來膦酸靜脈輸注，隨訪32 周監(jiān)測其松質(zhì)骨骨密度，結(jié)果表明唑來膦酸 100 μg/kg靜脈輸注可充分發(fā)揮骨保護作用，松質(zhì)骨骨密度與假手術(shù)對照組最為接近，該劑量等效于成人5 mg每年一次的劑量。在32周取骨骼標(biāo)本進行生物力學(xué)強度檢測，發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑的OVX小鼠相比，靜脈輸注唑來膦酸100 μg/kg使骨強度明顯增加。因此，靜脈輸注唑來膦酸可對骨組織起到長期保護作用，防止骨量丟失，增加骨強度。與其他雙瞵酸鹽藥物一樣，唑來膦酸在人體的代謝途徑為腎臟。靜脈輸注后，約 61% 的藥物與骨快速結(jié)合， 39%在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟以原型排出。藥物主要分布于骨組織，而在血液循環(huán)系統(tǒng)的暴露時間很少，從而使得總體安全性增加。因此，對其臨床應(yīng)用建議如下：① 患者肌酐清除率應(yīng)不低于35 ml/min，以利于藥物代謝；② 用藥期間應(yīng)充分水化；③ 輸注時間至少為15 分臨床效果：降低骨折與再發(fā)骨折風(fēng)險
降低骨折風(fēng)險，提高骨密度每年1 次應(yīng)用唑來膦酸的臨床結(jié)果和發(fā)病率降低試驗（HORIZON）的關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險試驗（PFT），對7765 例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機給予每年1 次靜脈輸注唑來膦酸5 mg 或安慰劑，以觀察唑來膦酸在降低骨折風(fēng)險方面的療效。與安慰劑相比，唑來膦酸治療3 年使新發(fā)椎體形態(tài)骨折風(fēng)險降低70%（10.9%對3.3%），新發(fā)髖部骨折風(fēng)險降低41%（2.5% 對1.4%），非椎體骨折風(fēng)險降低 25%（10.7%對8%）。并且唑來膦酸治療后第1 年患者椎體形態(tài)骨折風(fēng)險顯著降低60%，第2 年與第3 年分別降低71% 和 70%，療效在三年中有逐漸增加的趨勢。唑來膦酸使全髖、腰椎及股骨頸的骨密度分別增加 6.02%、6.71%和5.06%，使骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平降低至絕經(jīng)前正常范圍下限，并持續(xù)維持。降低再發(fā)骨折風(fēng)險及死亡率髖部骨折后患者死亡率增高，原因之一是新發(fā)骨質(zhì)疏松骨折。HORIZON的預(yù)防再發(fā)骨折研究（RFT）納入50 歲以上的髖部骨折術(shù)后患者2127 例，在 90天內(nèi)分別隨機給予靜脈輸注唑來膦酸或安慰劑，并補充維生素D 和鈣劑。主要終點為新發(fā)臨床骨折。與安慰劑相比，唑來膦酸組3 年新發(fā)臨床骨折風(fēng)險降低 35%（13.9%對8.6%），唑來膦酸使新發(fā)臨床椎體骨折風(fēng)險降低 46%（3.8%對1.7%），新發(fā)臨床非椎體骨折風(fēng)險降低27% （10.7%對7.6%）。與安慰劑組相比，唑來膦酸組3年全因死亡率降低28%，全髖和股骨頸的骨密度明顯提高。該研究證實，髖部骨折術(shù)后90天內(nèi)開始靜脈輸注唑來膦酸可有效降低再發(fā)骨折風(fēng)險及死亡率，同時提高骨密度，而對骨折愈合無負(fù)面影響。唑來膦酸是目前唯一經(jīng)研究證實可降低髖部骨折后再發(fā)骨折風(fēng)險及死亡率的雙膦酸鹽藥物。
安全性：不良反應(yīng)發(fā)生率與說明
唑來膦酸給藥后的一過性癥狀主要包括發(fā)熱、流感樣癥狀、肌痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。給藥后3 天內(nèi)唑來膦酸組一過性癥狀發(fā)生率高于安慰劑組，3天后兩組發(fā)生率相當(dāng)；患者再次用藥時，一過性癥狀發(fā)生率顯著降低。解熱鎮(zhèn)痛藥可有效緩解癥狀。對比臨床研究中骨折延遲愈合/不愈合及骨壞死的發(fā)生率，唑來膦酸組與安慰劑組無顯著差異。唑來膦酸未增加下頜骨壞死風(fēng)險。首次應(yīng)用唑來膦酸后 1.3%患者血清肌酐升高超過 0.5 mg/dl,其中85%在1 個月內(nèi)恢復(fù)，所有患者在下次用藥前緩解。隨訪3年，唑來膦酸組與安慰劑組的血清肌酐水平和肌酐清除率無明顯差異。 HORIZON-PFT 研究中唑來膦酸組嚴(yán)重心房纖顫不良事件的發(fā)生率高于安慰劑組（1.3% 對0.5%）。但唑來膦酸組出現(xiàn)嚴(yán)重房顫的50 例患者中，47例發(fā)生在給藥30天后，此時血液中唑來膦酸濃度低于初始給藥劑量的1%；并且第三次給藥后9～11 天監(jiān)測559 例患者心電圖顯示，心房纖顫及其他心電圖異常的發(fā)生率在唑來膦酸組與安慰劑組無顯著差異。另一項大樣本的 HORIZON-RFT臨床研究中，唑來膦酸組與安慰劑組心房纖顫發(fā)生率無顯著差異（1.1% 對 1.3%）。因此美國食品與藥品管理局認(rèn)為該不良反應(yīng)發(fā)生具有偶然性，并非藥物導(dǎo)致。
依從性：患者傾向每年1次用藥
患者依從性可保證用藥量，對骨質(zhì)疏松治療非常重要。有研究歸納35537 例既往接受雙膦酸鹽治療患者數(shù)據(jù)，分析其藥物依從性及骨折風(fēng)險，以藥物占有率(MPR，即藥物供應(yīng)天數(shù)與隨訪時間比值)反映依從性。結(jié)果僅43%患者對口服雙膦酸鹽依從性好（MPR≥ 80%）。骨折風(fēng)險降低與依從性關(guān)系密切，MPR 超過50%時骨折風(fēng)險開始降低，MPR≥75%時骨折風(fēng)險顯著降低。但國內(nèi)調(diào)研數(shù)據(jù)顯示僅 72%患者可堅持口服雙膦酸鹽 3～6月。除經(jīng)濟原因外，影響骨質(zhì)疏松患者依從性的因素為復(fù)雜用藥方式和胃腸道不良反應(yīng)。對曾接受阿侖膦酸治療的絕經(jīng)后骨密度降低女性，隨機給予每年1 次靜脈輸注唑來膦酸或每周1 次口服阿侖膦酸。隨訪12 個月發(fā)現(xiàn)，自阿侖膦酸直接轉(zhuǎn)為唑來膦酸后，治療效果可維持，并有良好骨組織安全性。多數(shù)患者（78.7%）更傾向于每年1次唑來膦酸治療。
