我有一位90后女生，在科研上很有一套自己的想法，她決意讀研正是奔科研而來。她聽說我在論文選題上曾照顧師兄、師姐的研究興趣，也準(zhǔn)備選擇一個(gè)自己感興趣的研究方向——衰老與長壽。當(dāng)她把這個(gè)想法告訴我時(shí)，我先是“驚”得張大了嘴，后是“憂”得皺起了眉！
我對傳染病、惡性腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等重大疾病做過初步研究，目前正承擔(dān)一項(xiàng)腫瘤干細(xì)胞的國家級(jí)課題。盡管這些疾病或多或少都與衰老有聯(lián)系，但專門從事衰老與長壽的研究，我還未做好立即投入的準(zhǔn)備，甚至對它有點(diǎn)敬而遠(yuǎn)之。我所閱讀過的相關(guān)論文，僅限于猴子節(jié)食與長壽關(guān)系的爭論。
作為導(dǎo)師，在自己不太熟悉的領(lǐng)域“下?！保瑢砣绾我龑?dǎo)學(xué)生進(jìn)入“深水區(qū)”？假如中途“擱淺”了怎么辦？這樣的擔(dān)憂著實(shí)困擾了我很久，真有些左右為難。然而，俗話說得好：不入虎穴，焉得虎子！沒有涉險(xiǎn)，哪有奇遇？好在我在科研上也是個(gè)喜歡追趕“時(shí)髦”的人，不怕標(biāo)新立異，就怕因循守舊。
既然學(xué)生主動(dòng)請纓要求上馬長壽課題，那么我也只好硬著頭皮答應(yīng)，誰讓我承諾讓她自選課題呢？我這樣被動(dòng)應(yīng)承，與其說是“趕鴨子上架”，不如說是“舍命陪君子”！我還不知道這種“倒逼”是一種“正能量”還是“負(fù)能量”的傳遞哩！我掐指一算，至今我?guī)У难芯可灿惺畮孜涣耍T士、博士都有，這還是第一個(gè)把我“逼上梁山”的學(xué)生。
萬事開頭難，師生齊攻關(guān)
既然有挑戰(zhàn)，就要去迎戰(zhàn)，還是老老實(shí)實(shí)地從查閱文獻(xiàn)開始吧！不讀不知道，一讀嚇一跳！我們發(fā)現(xiàn)，衰老與長壽的雜志多如牛毛，發(fā)表的論文也數(shù)不勝數(shù)。僅就英文文獻(xiàn)而言，估計(jì)至少也有上萬篇，即使我們24小時(shí)連軸轉(zhuǎn)，以一目十行的閱讀速度，要把手頭收集到的部分文獻(xiàn)通讀一遍，恐怕十天半月遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
我們采取了一種“聰明”的速成求知法，就是邊泛讀，邊交流，邊梳理。泛讀就是把我們收集到的文獻(xiàn)通讀一遍，基本把握文章要旨，然后就一些共性問題進(jìn)行交流和討論，最后以寫科普博客的形式進(jìn)行全面梳理。這種做法跟備課的效果奇似，不僅有助于我完整把握學(xué)科前沿的脈絡(luò)，而且能讓學(xué)生盡快厘清知識(shí)體系的邏輯。同時(shí)，學(xué)生的英文泛讀能力也得到很大提升。在實(shí)驗(yàn)過程中，我也經(jīng)常跟學(xué)生交流學(xué)習(xí)心得，不斷總結(jié)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，而不僅僅是我動(dòng)腦，她動(dòng)手！
關(guān)于衰老與長壽的機(jī)理已經(jīng)研究得很多了，尤其是限食或稱熱量限制在酵母、線蟲、果蠅、小鼠等動(dòng)物細(xì)胞抗衰老中的作用，可以說想找到新的突破點(diǎn)已經(jīng)很難了，套用一句話粗理不粗的歇后語說就是“狗咬刺猬，無從下口”！
根據(jù)現(xiàn)有資料，限食已被證明是通過一氧化氮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)線粒體發(fā)生并延長壽命。問題來了，線粒體發(fā)生的信號(hào)是如何感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)的呢？對此，文獻(xiàn)中從未提及，我們也一無所知。我們只得邊做邊悟，希望從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中追尋這個(gè)未解之謎的答案。
挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存
我們選用最簡單的模式生物——酵母作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，嘗試探討營養(yǎng)限制過程中一氧化氮促進(jìn)線粒體發(fā)生的作用機(jī)制。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在酵母營養(yǎng)限制過程中的確伴隨著一氧化氮的大量釋放！這說明一氧化氮可能是營養(yǎng)限制導(dǎo)致長壽的重要信號(hào)。拿到實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，學(xué)生一下子變得勁頭十足起來。接下來，我們又意外地發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制可以使超氧化物歧化酶（抗氧化酶）活性顯著升高！
第一個(gè)結(jié)果還來不及解釋，第二個(gè)結(jié)果又難倒了我們。對此，學(xué)生感到有些茫然，不知道該如何解釋這個(gè)結(jié)果。我告訴她，氧化與抗氧化的生化過程是這樣的：超氧化物歧化酶催化超氧陰離子產(chǎn)生過氧化氫，后者再在過氧化氫酶或過氧化物酶作用下生成水和氧。也就是說，只有超氧陰離子增加，才會(huì)導(dǎo)致超氧化物歧化酶活性升高。反過來，有了超氧化物歧化酶，超氧陰離子就消失了。
我順便提醒她注意了解哈曼的衰老自由基假說，沒想到她竟敢挑戰(zhàn)權(quán)威！她說：哈曼認(rèn)為衰老是自由基破壞生物分子及傷害生物細(xì)胞的結(jié)果，只考慮到自由基有害的一面，沒考慮到氧自由基還會(huì)存在有益的一面。事實(shí)上，氧自由基可以通過誘導(dǎo)抗氧化酶減弱其有害作用或增強(qiáng)其有益效果。
我趁熱打鐵，繼續(xù)鼓勵(lì)她思考一氧化氮與氧自由基及抗氧化酶的關(guān)系。她看到一篇文獻(xiàn)上說，一氧化氮可以與氧競爭性結(jié)合線粒體呼吸鏈末端的細(xì)胞色素c氧化酶，進(jìn)而可逆抑制其活性。一氧化氮濃度高時(shí)，細(xì)胞色素c氧化酶活性受到抑制，而氧濃度高時(shí)，抑制作用得以解除。我啟發(fā)她：我們得出一氧化氮與超氧化物歧化酶同步提高的結(jié)果，應(yīng)該可以解釋為：一氧化氮進(jìn)入線粒體并與細(xì)胞色素c氧化酶結(jié)合而抑制其活性，暫時(shí)阻斷了呼吸鏈電子傳遞，導(dǎo)致超氧陰離子迸發(fā)及超氧化物歧化酶驟然增多，促進(jìn)了線粒體的大量生成。
她聽完我說的這番話，好像立刻豁然開朗，如釋重負(fù)，但轉(zhuǎn)瞬間卻又皺起了眉頭，并且反問我：如何對上述推論進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證呢？
大膽假設(shè)，小心驗(yàn)證
我們以前曾發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥青蒿素可以與血紅素共價(jià)結(jié)合而使含有血紅素的蛋白質(zhì)失活。巧合的是，細(xì)胞色素c氧化酶正是一種血紅素蛋白！我推測它應(yīng)該可以與青蒿素結(jié)合并失活。假如用實(shí)驗(yàn)證實(shí)青蒿素也表現(xiàn)出長壽效果，那么以上推論就順理成章了。
果然不出所料，青蒿素不僅能模擬酵母營養(yǎng)限制的長壽效果，而且還同步檢測到細(xì)胞色素c氧化酶活性升高及青蒿素-血紅素結(jié)合物形成！對此，學(xué)生似乎大惑不解：為什么青蒿素抑制了細(xì)胞色素c氧化酶后，它的活性反而升高？我這樣解釋道：那是因?yàn)榧?xì)胞色素c氧化酶的活性變化是先低后高，你只檢測到高活性階段，未檢測到低活性階段。她聽完后將信將疑，不止一次想測到活性低的那個(gè)階段，但一直沒有成功，我估計(jì)還是檢測時(shí)機(jī)把握不當(dāng)。
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果在我們腦海里畫下了一個(gè)大大的問號(hào)：為什么線粒體的“破壞”反而能延壽？學(xué)生嘗試用中醫(yī)解讀這個(gè)現(xiàn)象：線粒體呼吸鏈電子傳遞的暫時(shí)中斷，氧自由基（“邪氣”）升高促使抗氧化酶（“正氣”）升高，由于正氣壓倒邪氣，細(xì)胞的壽命就延長了。我雖然認(rèn)可她的這個(gè)說法，但卻認(rèn)為太抽象，不足以將細(xì)胞的抗氧化能力與長壽聯(lián)系起來！
正當(dāng)我的思緒處于“短路”之中，她提議在信號(hào)通路上做做文章，看看信號(hào)通路相關(guān)的激酶是否出現(xiàn)變化。于是，我們抱著試一試的想法，對營養(yǎng)限制、青蒿素、精氨酸（一氧化氮前體）和硝普鈉（一氧化氮供體）處理的小鼠中幾個(gè)著名靶蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了定量分析。讓我們驚訝的是，營養(yǎng)限制的效果被上述幾種處理模擬得惟妙惟肖，說明這些處理與營養(yǎng)限制一樣有著共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
可是，這個(gè)結(jié)果并未讓我們驚奇，因?yàn)槎际且呀?jīng)報(bào)道過的“老生常談”：線粒體功能異常導(dǎo)致的產(chǎn)能水平降低可激活AMPK及SIRT1，并上調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。至此，我們在“原創(chuàng)”上遇到瓶頸，感到進(jìn)退維谷，騎虎難下！
有心栽花花不發(fā)，無心插柳柳成蔭
我們一致認(rèn)為，要“立新”就得“破舊”。于是，我們分頭思索如何在下一步實(shí)現(xiàn)“突破”。記得我曾有一個(gè)中午沒有休息，翻來覆去地瀏覽著一家基因芯片公司的網(wǎng)頁，希望找到一張合適的芯片。這時(shí)，“自噬”二字突然跳進(jìn)我的眼簾，這讓我想起自噬正是長壽機(jī)理之一。我們立即聯(lián)系上這家公司，委托他們對我們的小鼠肌肉樣本進(jìn)行自噬基因表達(dá)譜分析。
然而，結(jié)果讓我們傻眼：自噬基因的表達(dá)幾乎沒有變化！當(dāng)時(shí)，我們的心情別提有多沮喪，就像一下子從“天堂”跌回“地獄”一般，尤其是學(xué)生臉上流露出來的那種失望情緒，至今讓我難以釋懷。在這種低落情緒籠罩下，我仍然不死心，懷著僥幸的心理再次瀏覽了一次全部芯片數(shù)據(jù)。
我突然發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重要的抗癌基因表達(dá)下調(diào)幾十倍！我立即查閱文獻(xiàn)，得知有人發(fā)現(xiàn)抗癌基因?qū)Χ肆ｉL度的負(fù)調(diào)控。換句話說，抗癌基因表達(dá)下調(diào)，意味著端粒延長！這個(gè)重要的線索一下子讓我看到曙光！我立即打電話給學(xué)生，告訴她：抗癌基因下調(diào)表明端粒損傷減少，而端粒越長，細(xì)胞壽命也越長！目前，我們正在采用各種檢測手段對上述推論進(jìn)行驗(yàn)證，初步結(jié)果比我們預(yù)計(jì)的還要好！真應(yīng)了那一句“踏破鐵鞋無覓處，得來全不費(fèi)工夫”！
我講述上面的故事是想傳達(dá)這樣的意思，在研究生科研選題上，師生關(guān)系完全可以打破“上傳下達(dá)”的舊模式，實(shí)現(xiàn)雙向互動(dòng)，既可照顧到學(xué)生的好奇心和探索興趣，又能拓寬老師的科學(xué)視野和研究領(lǐng)域。可以說，沒有學(xué)生的“逼宮”，我就不可能“冒失”地闖入世界科學(xué)前沿！
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