衰老是什么？面對老齡化趨勢的逐漸上漲，我們又能做什么？
近日，清北、中科院等二十余所高等院校，聯(lián)袂撰寫了目前國際上最為詳盡的衰老研究綜述之一的——“The landscape of aging”，時光派第一時間為大家進行了近2萬字的編譯，及數(shù)10萬字的全文翻譯，獲得業(yè)內人士和廣大讀者的一致好評，得到大力推廣。
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然而，由于原編譯版本篇幅較長且具有專業(yè)晦澀性，因此本次派派為大家更新出萬字綜述的簡易“好讀”版本，針對性解讀以下三大熱門話題：（1）我們的身體是如何一步步走向衰老；（2）衰老過程中，體內的器官、組織和系統(tǒng)又會發(fā)生什么變化；（3）目前有哪些有效的抗衰干預方式。
圖：衰老全景圖
關鍵詞：
衰老
機制
干預
目錄：
衰老的相關分子機制
人體中各器官的衰老特征
有效的衰老干預措施
總結與展望
學界認為，細胞衰老會損害組織功能和再生能力，從而導致年齡相關性疾病的出現(xiàn)，因此在人體衰老過程中發(fā)生的諸多特征都與細胞衰老有關[1]。
在衰老過程中，積累的DNA損傷在歷經(jīng)表觀遺傳變化、自噬和代謝失調的作用影響后，會表現(xiàn)出衰老相關分泌表型(SASP)[2]。而這些分子變化過程，同樣會引發(fā)端?？s短和線粒體功能障礙等機制的發(fā)展[3]。以上所有的衰老相關分子機制，最終都會導致干細胞功能障礙和衰竭[4]。
對此，派派將為大家逐一列舉出衰老相關的分子機制過程圖：
1.
基因組的穩(wěn)定性對衰老的調節(jié)機制
2.
SASP的產生促進細胞衰老
3.
體育鍛煉、飲食改變和藥物等衰老干預措施，可以通過介導線粒體生物生成作用、動態(tài)網(wǎng)絡和質量控制途徑來促進健康衰老
4.
mTOR、AMPK和Sirtuins等營養(yǎng)感知通路，胰島素/IGF軸等激素信號網(wǎng)絡，及內質網(wǎng)(ER)的未折疊蛋白反應(UPR)等應激反應途徑之間的生理相互作用，可對衰老和長壽相關機制進行代謝控制
5.
端粒DNA在每一輪體細胞復制中的逐漸縮短，導致細胞衰老
6.
導致再生能力受損的干細胞衰老機制
由此可見，衰老相關機制在細胞中并不是單打獨斗，而是相互之間打配合，在通力合作之下最終誘導衰老。
在上述各種衰老相關途徑的誘導下，我們身體的不同器官、組織和系統(tǒng)均在以不同的速度衰老，面對機體各層面的衰老，我們又能如何進行針對性干預呢？
心臟
心臟中的成纖維細胞隨年齡增長而不斷增殖，導致膠原蛋白沉淀的累積，大大促進了心臟纖維化和心臟功能障礙。并且心肌細胞中出現(xiàn)的蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡和線粒體功能障礙，也會誘導心臟衰老[7]。
目前，除了靶向線粒體功能障礙的抗氧化肽、改善纖維化程度的熱量限制，還有小分子化合物、靶向抗衰老藥物、干細胞療法、不同形式的運動等多種心臟抗衰干預方法正被應于臨床[8]。
血管
老化的血管中彈性蛋白的斷裂和膠原蛋白的沉積，導致血管腔被擴大。而端粒磨損、其他衰老標志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相關基因的異常表達等現(xiàn)象，會使血管硬度增加，使其對內外源刺激的反應逐漸下降[9]。
目前，煙酰胺單核苷酸（NMN）、NR、二甲雙胍、白藜蘆醇和亞精胺等諸多小分子化合物，及Senolytics和干細胞療法，均被證明可有效預防與年齡相關的血管疾病[10]。
圖：血管衰老和干預
生殖系統(tǒng)
對于女性來說，生殖系統(tǒng)的衰老往往會表現(xiàn)在內分泌失調和代謝疾病風險的提高方面。而男性的生殖衰老，則體現(xiàn)在隨年齡的增長而逐漸下降的生育能力上[11]。
目前，Senotherapy被認為是女性生殖衰老最有前途的干預措施。此外，褪黑素、線粒體替代療法、核基因組轉移和自體種系線粒體能量轉移（AUGMENT）等技術均已在進行臨床安全性評估[12]。
在對抗男性生殖衰老方面，口服抗氧化劑（如維生素 C、維生素 E、維生素 D、硒、葉酸、鋅和肉堿）、褪黑素、槲皮素、白藜蘆醇等抗衰補劑和藥物均已得到一定成效。另外睪酮替代療法也是一種常見的臨床干預措施[13]。
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俗話說“人在出生那一刻起就進入了衰老與死亡的倒計時”，在自然法則中，衰老雖然是我們注定無法避免的一項生理過程，但歷經(jīng)時間與臨床的考驗，目前已涌現(xiàn)眾多可預防或干預年齡相關性疾病過程并延長健康壽命的方法。
No.1
層出不窮的抗衰相關物質
目前，臨床研究已在陸續(xù)開展對抗衰老相關物質的篩選實驗。
Senolytics
Senolytic分子可直接清除衰老細胞并延長健康壽命。其中ABT-263因可清除衰老細胞，使衰老的組織干細胞恢復活力，成為第一個被報道的具有普遍適用性的、可特異性清除衰老細胞的抗衰老藥物[14]。
此外還有抑制熱應激HSP90蛋白的17-DMAG、改變衰老細胞電位的地高辛和瓦巴因、破壞衰老相關FOXO4和p53信號通路的FOXO4-DRI肽等藥物，均可有效逆轉細胞衰老[15,16,17]。
提高NAD+含量和激活Sirtuins
截至目前的多項臨床實驗統(tǒng)計，NMN和NR作為NAD+的前體合成物質，可安全且高效地提高NAD+含量[18]。
Sirtuin是一個由SIRT1-SIRT7基因所組成高度保守的去乙?；讣易?，白藜蘆醇作為一種組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，研究報道發(fā)現(xiàn)其可激活長壽基因SIRT1的表達而延長模式動物的壽命[19]。
IGF1信號抑制劑
IGF1是隨年齡的增長而逐漸降低的營養(yǎng)感知信號通路，目前，亞精胺補充劑已被證明可降低胰島素/IGF信號傳導，從而延長模式動物的壽命和健康壽命。
在人體臨床試驗中，阿卡波糖可降低男性和女性體內的IGF1水平，并對男性的中位壽命有顯著延長[20]。
mTOR抑制劑
雷帕霉素作為mTOR信號通路的有效抑制劑，除被發(fā)現(xiàn)可有效延長小鼠壽命外，目前還發(fā)現(xiàn)具有治療諸多衰老相關疾病的潛力[21]。
AMPK激活劑
臨床研究和流行病學分析表明，二甲雙胍、阿司匹林、α-KG和小檗堿(BBR)均可作為AMPK通路的激活劑，有效改善模式動物的健康壽命[22,23]。
干細胞衰老干預藥物
據(jù)研究統(tǒng)計，維生素C可緩解WRN基因缺陷引起的干細胞早衰現(xiàn)象；生物活性分子抑制劑WM-3835，可下調SASP基因的表達，減輕干細胞炎癥反應；槲皮素和沒食子酸等小化合物也可作為對抗骨骼肌干細胞衰老的補劑；尿苷可以使衰老的人類干細胞恢復活力[24,25]。
表：抗衰藥物和補劑
然而這些藥物和補劑干預衰老的分子機制仍未明晰，因此還需更多的臨床試驗，以確定它們的適應癥、劑量和給藥時間。
No.2
基因療法
通過基因編輯技術，添加、刪除或改變基因組上特定位置的核苷酸序列，從而減輕衰老表型或延長健康壽命[26]?，F(xiàn)已出現(xiàn)多種通過不同途徑預防衰老的基因療法：
體內基因治療
直接改變衰老細胞中的衰老相關基因，達到減輕炎癥和預防端?？s短的目的[27]。
移植基因工程細胞
對干細胞進行基因增強，使其具有更強的再生能力和抗逆性的，而后對衰老的干細胞進行移植和替換，用以對抗原本的衰老微環(huán)境[28]。
消除異常積累的衰老細胞
使用基因編輯技術直接誘導衰老細胞凋亡[29]。
No.3
人工智能、系統(tǒng)生物學和支持衰老研究的新技術
隨計算機技術的發(fā)展，目前可在各種組學數(shù)據(jù)的基礎上，運用人工智能和系統(tǒng)生物學手段尋找人體普遍的衰老特征，實現(xiàn)對抗衰藥物的篩選。并且可開發(fā)出基于衰老時鐘和特征定量組學數(shù)據(jù)的預測模型，根據(jù)預測數(shù)值進行針對性干預，從而延緩或逆轉生物年齡[30]。
圖：基于人工智能和系統(tǒng)生物學的衰老干預藥物篩選的兩個平行和協(xié)同方向
另外，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前還有模型技術、單細胞組學技術、成像技術和算法可作為衰老領域的最新研究方法和應用[31]。
圖:支持衰老研究的四個新技術領域
在各領域學者對衰老的共同研究之下，現(xiàn)今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了諸多有關衰老的復雜機制和干預手段，可以說，我們已經(jīng)進入了一個最好的老齡化研究時代，衰老是能夠得到預防、延緩甚至在某些情況下逆轉的。
然而，在這個時代中，是否有望延長人類的最長壽命，仍然是一個懸而未決的問題。但目前已有大量針對衰老的干預措施的臨床實驗正在進行，奠定了延壽的堅實基礎。
對此，我們不妨保持信心，期待后續(xù)學界對衰老生物學研究領域的新發(fā)現(xiàn)。
因文章篇幅有限，對涉及的衰老相關分子機制和干預措施的解讀不甚完善，如想進行深度閱讀，可添加助理微信，獲取原文翻譯。
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—— TIMEPIE ——
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