編譯| 渣渣輝
出品| 科創(chuàng)實(shí)驗(yàn)室
7月15日，總部位于倫敦的DeepMind（2014年被谷歌收購）發(fā)布了其深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AlphaFold2的開源版本，并在《自然》雜志上的一篇論文中描述了其方法，據(jù)悉該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在去年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽中占據(jù)主導(dǎo)地位。
與此同時(shí)，另一個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)已基于AlphaFold2開發(fā)出了自己的蛋白質(zhì)預(yù)測工具——RoseTTaFold，從7月15日發(fā)表的一篇科學(xué)論文中的描述來看，RoseTTaFold系統(tǒng)幾乎和AlphaFold2一樣強(qiáng)大。
伊利諾伊芝加哥大學(xué)（University of Illinois at Chicago）計(jì)算生物學(xué)家徐金波（音譯）表示：“這些工具的開源性意味著科學(xué)界應(yīng)該能夠在進(jìn)步的基礎(chǔ)上，創(chuàng)造出更強(qiáng)大、更有用的軟件?！?/p>
一場改變游戲規(guī)則的比賽
AlphaFold 首次登場是在 2018 年的最后一屆 CASP 中，雖首次參賽但成績?nèi)悦星懊?。或許部分讀者對DeepMind這家總部位于倫敦創(chuàng)業(yè)公司并不熟悉，但說到其產(chǎn)品可能就無人不知、無人不曉了，例如引起擊敗李世石、柯潔的AlphaGO。而首次登場的AlphaFold 也即將帶來一場生物科學(xué)界的大地震。
“這改變了游戲規(guī)則，”德國生物學(xué)家安德烈·盧帕斯表示：“在CASP不同團(tuán)隊(duì)中就DeepMind與眾不同，其AlphaFold已經(jīng)幫助我找到了困擾我十年的一種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，預(yù)計(jì)它會(huì)改變我的工作方式和處理問題的邏輯、改變醫(yī)學(xué)、改變研究、改變生物工程、改變一切?！?/p>
不過對于AlphaFold 一些科學(xué)家還是表示不能有太高期望，在某些情況下的結(jié)構(gòu)預(yù)測與使用'黃金標(biāo)準(zhǔn)'實(shí)驗(yàn)方法（如 X 射線晶體學(xué)和近年來低溫電子顯微鏡）確定的預(yù)測沒有區(qū)別。AlphaFold 也許還不能避免這些費(fèi)力和昂貴的方法的需求，但人工智能將使得以新的方式研究生物成為可能。
圖片來源：nature
但DeepMind的進(jìn)化速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)期。2020年初，該公司發(fā)布了對少數(shù)SARS-CoV-2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，這些蛋白質(zhì)雖然尚未通過實(shí)驗(yàn)確定，但加州大學(xué)伯克利分校的分子神經(jīng)生物學(xué)家史蒂芬·布羅霍恩卻表示：“DeepMindDeepMind對一種叫做Orf3a的蛋白質(zhì)的預(yù)測最終與后來通過低溫EM確定的非常相似，他們能夠做的事情令人印象深刻?！?/p>
當(dāng)然引發(fā)生命科學(xué)界大震動(dòng)的還是在2020年末， AlphaFold2 基于氨基酸序列近乎完美地精確預(yù)測出了蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，其預(yù)測水準(zhǔn)與實(shí)驗(yàn)室水平相差無幾，一舉破解了困擾學(xué)界長達(dá)五十年之久的“蛋白質(zhì)折疊”難題。
Science 驚呼，“科學(xué)研究的游戲已經(jīng)改變了?！?/p>
AlphaFold2能夠解決生命科學(xué)哪些問題
在生命科學(xué)領(lǐng)域采用AI研究預(yù)測的并不只有DeepMind一家，近期華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所 David Baker 教授領(lǐng)導(dǎo)生物信息學(xué)家團(tuán)隊(duì)也開發(fā)出了一款名為 RoseTTAFold 的深度學(xué)習(xí)工具。據(jù)官方介紹，RoseTTAFold 在短短十分鐘內(nèi)就可以準(zhǔn)確可靠地計(jì)算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，預(yù)測水準(zhǔn)與 AlphaFold2 水平相似（已開源）。這不禁令人想問：AI究竟能夠幫助生命科學(xué)解決哪些問題？為何能夠輕易破解困擾學(xué)界多年的難題？
圖片來源：nature
第一：結(jié)構(gòu)問題
蛋白質(zhì)是生命的基石，是細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的大多數(shù)事情的原因。蛋白質(zhì)的工作原理和作用取決于其3D形狀——'結(jié)構(gòu)就是功能'是分子生物學(xué)的公理。
幾十年來，實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)一直是獲得良好蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要途徑。從20世紀(jì)50年代開始，利用X射線束射向結(jié)晶蛋白和將衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)原子坐標(biāo)的技術(shù)，確定了蛋白質(zhì)的第一個(gè)完整結(jié)構(gòu)。X射線晶體學(xué)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中所占份額最大。但是，在過去的十年里，低溫EM已經(jīng)成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的青睞工具。
長期以來，科學(xué)家們一直想知道蛋白質(zhì)的成分，一串不同的氨基酸是如何描繪出其最終形狀的許多曲折和褶皺的。研究人員說，在20世紀(jì)80年代和90年代，早期試圖利用計(jì)算機(jī)來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的嘗試表現(xiàn)不佳，直到2018年 CASP13 上DeepMind 的出現(xiàn)。
人類基因組擁有超過20000種蛋白質(zhì)的指令，但目前能夠確定的3D結(jié)構(gòu)大約只有三分之一，而AlphaFold 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生成了一個(gè)'完全變革性'的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包含來自智人和 20 種模型生物的 5 萬多個(gè)結(jié)構(gòu)，目前已經(jīng)預(yù)測了幾乎整個(gè)人類蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)（由生物體表達(dá)的蛋白質(zhì)的全部補(bǔ)充）。此外，該工具還預(yù)測了從老鼠和玉米（玉米）到瘧原蟲等各種其他生物的幾乎完整的蛋白質(zhì)組（見'折疊選項(xiàng)'）。研究人員表示到今年年底，資源結(jié)構(gòu)將增長到1.3億，這有可能徹底改變生命科學(xué)。
第二：預(yù)測及效率問題
DeepMind去年震驚了生命科學(xué)界，AlphaFold的一些預(yù)測與標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒幌嗌舷拢恍┛茖W(xué)家都不得不承認(rèn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響是劃時(shí)代的。
前不久，DeepMind 開源了 AlphaFold2 背后的源代碼，并詳細(xì)描述了其開發(fā)方式（學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始利用這些資源做出有用的預(yù)測）。在準(zhǔn)備AlphaFold的代碼供公開發(fā)布的過程中，DeepMind 改進(jìn)了代碼，使其運(yùn)行更加高效。據(jù)悉其效率已由此前在CASP的數(shù)天時(shí)間，縮短在開源版本中的幾分鐘到幾小時(shí)。
有了這種額外的效率，DeepMind團(tuán)隊(duì)開始預(yù)測幾乎所有由人類基因組編碼的已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及20個(gè)模型生物體的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)可在英國欣克斯頓的EMBL-EBI（歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室歐洲生物信息學(xué)研究所）維護(hù)的數(shù)據(jù)庫中找到。
除了覆蓋98.5%已知人類蛋白質(zhì)和其他生物體的類似百分比的預(yù)測結(jié)構(gòu)外，AlphaFold還產(chǎn)生了對其預(yù)測信心的測量。'我們希望給實(shí)驗(yàn)家和生物學(xué)家一個(gè)非常清楚的信號(hào)，說明他們應(yīng)該依靠哪些部分的預(yù)測，'凱瑟琳·圖尼亞蘇武納庫爾（DeepMind科學(xué)工程師、《自然》論文第一作者）說道。
對于人類蛋白質(zhì)組來說，如果它對單個(gè)氨基酸位置的預(yù)測有58%，那么足以去驗(yàn)證蛋白質(zhì)褶皺的形狀。如果這些預(yù)測的部分占到了總數(shù)的36% ，那么足以詳細(xì)說明可用于藥物設(shè)計(jì)的原子特征，如酶的活性部位。
即使是不太準(zhǔn)確的預(yù)測也可能提供見解。生物學(xué)家認(rèn)為，人類蛋白質(zhì)和其他具有核細(xì)胞的真核生物的蛋白質(zhì)中，有很大一部分含有天生紊亂的區(qū)域，并且只有與其他分子協(xié)同才能具有一種明確的結(jié)構(gòu)。AlphaFold首席研究員約翰說：'許多蛋白質(zhì)只是溶液中的擺動(dòng)，它們沒有固定的結(jié)構(gòu)。
第三：數(shù)據(jù)泛濫問題
EMBL-EBI的結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)家薩米爾·維蘭卡爾說：“本周沉積的大約36.5萬種結(jié)構(gòu)預(yù)測到今年年底將膨脹到1.3億種——幾乎是已知蛋白質(zhì)的一半。隨著新蛋白質(zhì)的識(shí)別和預(yù)測的改進(jìn)，數(shù)據(jù)庫內(nèi)容規(guī)模還將呈現(xiàn)幾何增長，但這并不都是科學(xué)家所期望獲得的資源?！?/p>
研究人員已經(jīng)在使用AlphaFold和相關(guān)工具，以幫助理解使用X射線晶體學(xué)和低溫電子顯微鏡產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。科羅拉多博爾德大學(xué)的生物化學(xué)家馬塞洛·蘇薩利用AlphaFold從細(xì)菌用來躲避一種叫做膽堿的抗生素的蛋白質(zhì)的X射線數(shù)據(jù)中制作模型。蘇薩指出，與阿爾法折疊預(yù)測不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒糠滞ǔＪ擒浖缘椭眯哦确峙涞膮^(qū)域，這表明阿爾法折疊正在準(zhǔn)確預(yù)測其極限。
不過，英國劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家文基·拉馬克里什南說，生物學(xué)家們?nèi)韵Ｍ^續(xù)將這些預(yù)測作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基準(zhǔn)，以便更好地掌握它們的可靠性。'我們需要能夠信任這些數(shù)據(jù)，'奧倫戈補(bǔ)充道。
但紐約市哥倫比亞大學(xué)從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的計(jì)算生物學(xué)家穆罕默德·阿爾奎希說，這么多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可能標(biāo)志著生物學(xué)的'范式轉(zhuǎn)變'。他的領(lǐng)域花了太多的時(shí)間和精力來預(yù)測如此大規(guī)模的精確蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以至于它還沒有確定如何處理這些資源。'
奧倫戈希望數(shù)據(jù)庫能幫助她更好地了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)約束。她已經(jīng)將已知蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫映射到大約5000個(gè)'結(jié)構(gòu)家族'中，但是數(shù)據(jù)庫中大約一半的蛋白質(zhì)被排除在外，因?yàn)闆]有其他蛋白質(zhì)可以確定結(jié)構(gòu)。阿爾法福爾德的預(yù)測可以幫助發(fā)現(xiàn)新的形狀，她說。'我們將真正看到折疊空間是什么樣子的。
AlphaFold翻越山丘
目前DeepMind對大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測與真實(shí)結(jié)構(gòu)只差一個(gè)原子的寬度，達(dá)到了人類利用冷凍電鏡等復(fù)雜儀器觀察預(yù)測的水平，AlphaFold就像是一顆核彈在人工智能與生命科學(xué)兩界引爆引掀起軒然大波，西雅圖華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家大衛(wèi)·貝克說：'當(dāng)時(shí)我感覺我好像失業(yè)了，但同樣也激發(fā)了對新式實(shí)驗(yàn)方式探索的好奇心?！?/p>
AlphaFold最直接的影響還是改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的手段，甚至是科學(xué)研究的方式與方法。利用實(shí)驗(yàn)室手段可能需要數(shù)年的研究才能解析一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而利用計(jì)算結(jié)構(gòu)模型最快只需 10 分鐘。
不過AlphaFold不太可能關(guān)閉實(shí)驗(yàn)室，如布羅霍恩的實(shí)驗(yàn)室，使用實(shí)驗(yàn)方法來解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授丁澦預(yù)測：“對于已知的一些固有折疊模式，應(yīng)該深入了解其折疊的科學(xué)本質(zhì)，為算法優(yōu)化打下基礎(chǔ)；而對于一些未知、穩(wěn)定的構(gòu)象，隨著收集到的結(jié)構(gòu)數(shù)量增加，人工智能會(huì)算得更準(zhǔn)；而對于柔性區(qū)域，特別是復(fù)合物中只有相互作用才會(huì)形成高級結(jié)構(gòu)的序列，可能需要開發(fā)更為特殊和精細(xì)的方法學(xué)，目前還是離不開實(shí)驗(yàn)室。”
'對于相互作用才會(huì)形成高級結(jié)構(gòu)的序列，我開始認(rèn)為這個(gè)問題在我的有生之年無法解決，'英國欣克斯頓歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室-歐洲生物信息學(xué)研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家珍妮特·桑頓（Janet Thornton）說道。但總體來說，AlphaFold2的的開源對于生命科學(xué)與人工智能來說是一件幸事。
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