SSRIs正逐步占據(jù)抗抑郁用藥市場，也是目前抗抑郁新藥中開發(fā)最多的一類藥物；未來抗抑郁藥的主流市場將會被文拉法辛、度洛西汀等SNRIs類藥物長期占據(jù)。
伴隨著人類社會的高速發(fā)展，抑郁癥正以日益擴大的姿態(tài)成為現(xiàn)代社會的常見表情之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生組織報告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，正是一個全球性的嚴重問題。而在國內(nèi)，調(diào)查也顯示出我國的抑郁癥患病率呈現(xiàn)上升趨勢，目前成年人口中的患病率約在3％～5％之間，終生患病率約為7％。
抗抑郁藥的第一只藥物是抗結(jié)核劑異煙肼，但由于其肝臟毒性較大使臨床受到了很大限制，最終退出了市場。取而代之的是三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）如丙咪嗪等，也因為其嚴重的副作用迫使研究人員努力尋找新的更為安全的抗抑郁劑。1972年禮來公司研制出了5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）氟西汀，這是有史以來應(yīng)用最為廣泛的抗抑郁藥，它的成功也吸引了眾多制藥廠家緊隨著開發(fā)類似藥物。
隨著抑郁癥人群的逐步擴大，一系列安全性較高的新型抗抑郁藥相繼上市并廣泛應(yīng)用于臨床，如去甲腎上腺素和特異性5-HT再攝取抑制劑(NaSSAs)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NaRIs)等。同時，除了各種合成類抗抑郁藥，天然藥物和中藥也廣泛用于緩解抑郁病征，比如金絲桃屬植物圣約翰草在西方用于治療抑郁已經(jīng)具有較長的歷史，中藥中的合歡、冠葉連翹等也有很好的抗抑郁效果，也是未來發(fā)展的趨勢。
照目前發(fā)展趨勢來看，三環(huán)類抗抑郁藥目前已進入了生命末期；隨著各類新型抗抑郁藥的上市，SSRIs類藥的市場份額已逐步縮小（見圖2）。
三環(huán)類（TCAs）日漸衰退
三環(huán)類抗抑郁藥已使用多年。首只三環(huán)類抗抑郁藥是上世紀60年代研制的丙咪嗪，以后又陸續(xù)上市了數(shù)十個三環(huán)類藥物。
三環(huán)類藥又可再分為叔胺類（如咪帕明、阿米替林）和仲胺類（如地昔帕明）。四環(huán)類藥物（如馬普替林）由于藥理性質(zhì)與三環(huán)類相似，因而一般也歸于三環(huán)類藥。三環(huán)類藥通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取從而產(chǎn)生確切的抗抑郁效應(yīng)，因此，至今仍是首選的治療重度抑郁癥的藥物。
目前臨床上使用的主要是氯米帕明（氯丙咪嗪）、馬普替林以及阿米替林。近年來，由于此類藥物的安全性遠低于新型抗抑郁藥物，臨床上已經(jīng)普遍不使用此類藥物，醫(yī)院用藥所占份額從2002年的6%下降到2006年的2%。
SSRIs類如日中天
在SSRIs類藥物氟西汀上市后，抗抑郁藥進入了一個嶄新的時代。SSRIs與三環(huán)類近似，但無依賴性，不良反應(yīng)低，正逐步擴展抗抑郁用藥市場，也是目前抗抑郁新藥中開發(fā)最多的一類藥物。在全球暢銷藥的前10名中都可看到氟西汀、帕羅西汀和舍曲林這3只選擇性5-HT再攝取抑制劑的“身影”，年銷量達到了數(shù)十億美元。
目前，SSRIs類的5個產(chǎn)品被我國精神醫(yī)學(xué)界形象地稱為SSRIs類的“五朵金花”，分別是：氟西汀（百優(yōu)解）、帕羅西汀（賽樂特）、舍曲林（左洛復(fù)）、氟伏沙明（蘭釋）以及西酞普蘭（喜普妙）。而去年上市的艾司西酞普蘭被喻為“第六朵金花”,具有較好的市場前景。艾司西酞普蘭為西酞普蘭的左旋異構(gòu)體,為高度選擇性的5-HT再攝取抑制劑,對去甲腎上腺素和多巴胺再攝取作用微弱,其作用為西酞普蘭右旋體作用的100 倍，不良反應(yīng)較西酞普蘭更為輕微。目前，艾司西酞普蘭在國內(nèi)的市場由西安楊森獨霸（見表3）。
新藥百花開放
由于抗抑郁藥的前景被制藥企業(yè)所看好，因此也使得該類藥的新藥研發(fā)十分活躍且成果豐富，如NaSSAs類藥、SNRIs類藥等（見表4、圖1）。
SNRIs類藥物的不良反應(yīng)比SSRIs類藥物的更輕，預(yù)計未來抗抑郁藥的主流市場將會被文拉法辛、度洛西汀等SNRIs類藥物長期占據(jù)。
文拉法辛（博樂欣、怡諾思）是全球首個SNRIs類藥物，具有5-HT和去甲腎上腺素雙重攝取的抑制作用，而對M1、Hl、al受體作用輕微，是此類藥物中不良反應(yīng)最少的；此外，文拉法辛是抗抑郁藥物中緩解焦慮狀態(tài)療效最確切的藥物，是混合性焦慮抑郁的首選藥物。動物實驗表明,文拉法辛無論短期或長期用藥,均能減少環(huán)磷酸腺苷的釋放,因而引起β受體的下調(diào)作用,這可能是該藥比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的原因。度洛西?。ㄐ腊龠_）是最新的SNRIs類藥物，2004年上市，屬5-HT和去甲腎上腺素平衡和強再攝取抑制劑。
數(shù)據(jù)顯示，文拉法辛是2006年全球銷售額最高的抗抑郁藥物，為37.2億美元，增長率達到7.6%，第2位和第3位分別是舍曲林（21.1億美元）和度洛西汀（13.1億美元）。
NaSSAs類藥物是近年開發(fā)的具有去甲腎上腺素和5-HT雙重作用機制的新型抗抑郁藥。米氮平(瑞美隆)是該類藥的代表，由荷蘭歐加農(nóng)出品，于1994年上市，是全球首個NaSSAs類藥物。
還有5-HT拮抗和再攝取抑制劑（SARIs），目前主要有曲唑酮(美抒玉)和奈法唑酮兩種。國內(nèi)市場上的曲唑酮主要是臺灣美時化學(xué)制藥、華生制藥和常州四藥這3家的產(chǎn)品，其中以臺灣美時化學(xué)制藥所占份額最大（見表4）。
此外，法國施維雅研制出一種新型抗抑郁藥噻奈普?。ㄟ_體朗），該藥不同于傳統(tǒng)的抗抑郁藥，具有獨特的藥理作用，可增加突觸前5-HT的再攝取，增加囊泡中5-HT的貯存，且改變其活性，突觸間隙5-HT濃度減少，機理與SSRIs類藥物正好相反，但是臨床觀察發(fā)現(xiàn)，噻奈普汀具有與SSRIs類藥物接近的抗抑郁效果。達體朗于2000年在中國上市。
中藥、天然藥物類前路漫漫
中藥、天然藥物類抗抑郁藥是目前發(fā)展的一大熱點，目前上市的代表藥品是天然藥物圣約翰草提取物,其主要活性成分為金絲桃素。動物研究顯示, 金絲桃素對大鼠腦細胞的5-HT、去甲腎上腺素、DA的再攝取有明顯的抑制作用,并且對以上3個系統(tǒng)的再攝取抑制作用具有相似的效價,這在已知的抗抑郁藥中很少發(fā)現(xiàn)。從臨床資料來看,該藥對輕、中度抑郁有良好療效,故尤其適用于治療輕、中度抑郁癥，同時還能改善失眠及焦慮。
不過，中藥、天然藥物類抗抑郁藥在2002年的國內(nèi)醫(yī)院市場仍不見蹤影，即使在2002年之后的醫(yī)院市場所占份額也相當(dāng)小，相信其要嶄露頭角仍需經(jīng)歷一定時期的培育（見圖1）。
擴展適應(yīng)癥和研究新作用機理并行
縱觀抗抑郁藥全球在研狀況，呈現(xiàn)兩大趨勢：一是進一步開發(fā)現(xiàn)有抗抑郁藥的新適應(yīng)癥，如強迫癥和焦慮癥治療等；二是進一步開發(fā)新產(chǎn)品。
當(dāng)前已經(jīng)有一些產(chǎn)品先后進入了各研發(fā)階段，如Neuro Search公司的NS2389和歐加農(nóng)公司的Org-32782,目前已處于臨床前開發(fā)階段；默克公司研制的兼有5-HT1A受體部分激動作用的新型SSRIs抗抑郁藥EMD68843已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗。
除了醞釀中的新產(chǎn)品之外，研究還發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)的拮抗劑能同時治療抑郁和焦慮，如輝瑞公司的P物質(zhì)拮抗劑在初步臨床試驗顯示出其抗抑郁作用與SSRIs相近。另據(jù)報道,美國Synaptic制藥公司發(fā)現(xiàn)了一種新的、強效的以治療抑郁為靶標的藥物,此藥物的作用靶點為一種G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR) ,并不作用于其他抗抑郁藥作用的靶點上,這說明可以通過新的生物機制治療抑郁癥。
