抗氧化劑可實(shí)在是個(gè)大明星。
各種養(yǎng)生、保健以及護(hù)膚美容產(chǎn)品里，都能看到它的身影，并且還傳出了具有抗癌的能力。
不過，事與愿違，今年初我們就報(bào)道過，抗氧化劑維生素E可不能亂吃，要是沒有相應(yīng)的基因突變，癌癥風(fēng)險(xiǎn)不降反升。
最近一個(gè)瑞典團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，再次給用于膳食補(bǔ)充的抗氧化劑：維生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）一記重?fù)?。他們證實(shí)，這些抗氧化劑能夠促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移，相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上[1]。論文的通訊作者是Martin O. Bergo，第一作者是Clotilde Wiel。
而另一個(gè)美國團(tuán)隊(duì)也獨(dú)立做出了類似的結(jié)果，論文同樣發(fā)表在《細(xì)胞》上，通訊作者是Michele Pagano，第一作者是Luca Lignitto[2]。
這兩項(xiàng)研究相互支撐，相互印證，向膳食補(bǔ)充的抗氧化劑開出了猛烈的炮火！
左：Michele Pagano（霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所）
右：Martin O. Bergo博士（卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院）
抗氧化劑這些年之所以這么火，在于人們對(duì)人體內(nèi)活性氧的恐懼。
這些活性氧確實(shí)很可惡，它們具有很強(qiáng)的氧化能力，能夠破壞細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸、蛋白質(zhì)、DNA等物質(zhì)。當(dāng)然，一般情況下我們也不必過于擔(dān)心，因?yàn)榧?xì)胞能利用過氧化物酶、還原性物質(zhì)（如維生素E）等，清除這些活性氧。
但是當(dāng)活性氧過多時(shí)，那情況就不太妙了，能引發(fā)細(xì)胞的衰老和死亡。
活性氧對(duì)細(xì)胞的殺傷力有多大？事實(shí)上我們生活中常用的殺毒劑，84消毒液、氯氣、高錳酸鉀，以及洗碗柜里的臭氧等，最終都是通過產(chǎn)生活性氧來殺死細(xì)菌的。
在人體中，活性氧的增多與很多疾病的發(fā)生有關(guān)，如動(dòng)脈硬化、高血壓、白內(nèi)障等。
并且，過去幾十年，人們還認(rèn)為活性氧會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
活性氧的作用（vitotox.com）
所以，乍一看，補(bǔ)充抗氧化劑（還原性物質(zhì)）抵消掉可惡的活性氧似乎也在情理之中。
可是，活性氧既然是一把能殺菌、殺自身細(xì)胞的利劍，那它同樣也能殺癌細(xì)胞。實(shí)際上，活性氧是人體處決自身叛變分子——癌細(xì)胞的武器。
已有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，活性氧是能限制癌癥的發(fā)展，而補(bǔ)充抗氧化劑則會(huì)幫癌癥掃除這個(gè)障礙[3]。
并且，他們還在小鼠中證實(shí)，維生素E和NAC能促進(jìn)原發(fā)肺癌的進(jìn)展[3]。當(dāng)然，前提是Kras2基因發(fā)生了突變。
圖片來自drweil.com
對(duì)于癌癥來說，其最可怕的一點(diǎn)就是轉(zhuǎn)移了。
抗氧化劑會(huì)促進(jìn)癌癥進(jìn)展，那是否也會(huì)影響癌癥轉(zhuǎn)移呢？目前還沒有人研究過。
這是一個(gè)迫切需要闡明的問題。
Martin團(tuán)隊(duì)的研究人員，在Kras2 單突和Kras2 p53雙突的肺腺癌小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試。
他們給肺腺癌小鼠喂食了一周的抗氧化劑（維生素E或NAC），發(fā)現(xiàn)這些吃抗氧化劑的腫瘤小鼠，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率是對(duì)照組小鼠的6-7倍！不僅如此，抗氧化劑還會(huì)促進(jìn)肺腺癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
研究人員分別將抗氧化劑組和對(duì)照組小鼠的癌細(xì)胞分離出來，在體外擴(kuò)大培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)吃過抗氧化劑小鼠的癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。
當(dāng)將它們通過靜脈注射進(jìn)小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)抗氧化劑組的癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)照組，在肝臟、腎臟、心臟和胸腔都形成了大量的轉(zhuǎn)移灶，并且進(jìn)入淋巴結(jié)。
mTC是對(duì)照組，mTN是抗氧化劑組
也就是說，抗氧化劑讓癌細(xì)胞變得更加可怕了。
為什么吃了抗氧化劑的小鼠的癌細(xì)胞，會(huì)變得這么可怕呢？
研究人員趕快對(duì)它們進(jìn)行了檢測(cè)。
首先要檢測(cè)的當(dāng)然是活性氧水平。不出意外，這些癌細(xì)胞的活性氧水平要更低，這樣看來，確實(shí)是抗氧化劑的“功勞”。
后面，他們經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)揭示了抗氧化劑促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制。
原來，抗氧化劑會(huì)清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧，并且降低細(xì)胞內(nèi)游離血紅素的水平，而這會(huì)使一個(gè)叫BACH1的蛋白的免于降解，增加其積累，而BACH1蛋白能夠增強(qiáng)糖酵解途徑[4,5]。
作者提到，BACH1蛋白增強(qiáng)糖酵解途徑后，會(huì)增加乳酸的分泌，誘導(dǎo)周圍健康細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，創(chuàng)造癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的有利條件；而糖酵解途徑中的副產(chǎn)物，如丙酮醛等，會(huì)增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外，糖酵解產(chǎn)生的更多的ATP，還會(huì)為細(xì)胞骨架提供能量，增強(qiáng)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力。
抗氧化劑促進(jìn)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制
這些都會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
此外，BACH1蛋白早就被發(fā)現(xiàn)在肺腺癌患者中有高表達(dá)，并且與更差的預(yù)后有關(guān)。
這都說明，抗氧化劑可以通過增加BACH1蛋白的積累，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。
而同期發(fā)表在《細(xì)胞》上的另一項(xiàng)研究，也證實(shí)BACH1蛋白會(huì)促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。并且，他們還發(fā)現(xiàn)，在人類肺癌中出現(xiàn)頻率達(dá)到30%的Keap1 或 Nfe2l2 突變，也會(huì)增強(qiáng)BACH1的水平，進(jìn)而通過其下游的信號(hào)通路，促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。
因此， 這兩個(gè)研究實(shí)際上在BACH1蛋白上交匯了，都揭示了肺癌轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。
他們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，將為肺癌的治療提供新靶點(diǎn)。
參考資料：
[1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005
[2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell, 2019, 178, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003
[3] K L G, Ibrahim M X, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).
[4] Gozzelino R, Jeney V, Soares M P, et al. Mechanisms of cell protection by heme Oxygenase-1[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010, 50(1): 323-354.
[5] Zenkekawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, et al. Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Transcription Factor Bach1[J]. Molecular and Cellular Biology, 20a07, 27(19): 6962-6971.
本文作者 | 低溫藝術(shù)家
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