原文以Medicine's secret ingredient —? it's in the timing為標(biāo)題
發(fā)布在2018年4月17日的《自然》新聞特寫上
原文作者： Lynne Peeples
將給藥時間與病人的生物鐘同步起來具有顯而易見的益處，但數(shù)據(jù)是否足以克服長期以來的障礙還是一個未知數(shù)。
Carole Godain記得她9年前參加的臨床試驗(yàn)的很多細(xì)節(jié)。按一個藍(lán)色的按鈕，她就會得到化療藥物，然后綠燈亮起來表示藥物滴到了她的靜脈。當(dāng)然還有注射時間，每晚10點(diǎn)，每次治療都如此。
Illustration by Viktor Koen
各種結(jié)果顯示，當(dāng)時留給Godain的時間所剩無幾。她的第一次結(jié)腸癌治療失敗了，最后一次全身掃描顯示，她的肝臟內(nèi)有27個腫瘤在生長。因此，這位來自法國圖爾的心理學(xué)家得到了參加維勒瑞夫保羅布魯斯醫(yī)院的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的機(jī)會，該試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)在每天的特定時間給藥是否會帶來更強(qiáng)的藥效或者是否會減少副作用。理想的情況是，這兩個目的都能達(dá)到。Godain說：“我想提高自己被治愈的機(jī)率?！?/p>
如今，43歲的Godain已經(jīng)被治愈了。治療Godain的腫瘤學(xué)家Francis Lévi表示，雖然這一驚人的結(jié)果是出乎意料的，但越來越多的證據(jù)應(yīng)該會促使人們對時間療法產(chǎn)生更多的興趣——規(guī)劃治療時間以得到最好的效果和最小的副作用。
人們對身體的晝夜節(jié)律，也就是生物鐘，進(jìn)行了長達(dá)四十幾年的研究，生物鐘會影響從哮喘到癲癇等各種疾病對藥物和治療的反應(yīng)。研究表明，當(dāng)今大多數(shù)的暢銷藥，包括胃灼熱藥物和勃起功能障礙藥物，都是在一天中的特定時間服用時效果更好。Lévi目前就職于英國考文垂華威醫(yī)學(xué)院，他領(lǐng)導(dǎo)了法國國家生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)INSERM的一支團(tuán)隊(duì)，他說：“服藥時，你一定知道劑量。我們發(fā)現(xiàn)有時候服用時間甚至比劑量更重要?！?/p>
然而由于各種原因，時間療法，有時稱為時間藥物，仍然處于臨床實(shí)踐和藥物開發(fā)計(jì)劃的邊緣。例如，直到十年前，科學(xué)家都還無法解釋導(dǎo)致這些晝夜節(jié)律效應(yīng)的分子基礎(chǔ)。再如，臨床數(shù)據(jù)一直不一致，盡管Lévi早期的幾項(xiàng)試驗(yàn)顯示接受時間療法的患者治療效果更好，但后來一項(xiàng)更大型的試驗(yàn)得到了參差不齊的結(jié)果。大多數(shù)患者沒有像Godain一樣幸運(yùn)。
明尼蘇達(dá)州梅奧診所的腫瘤學(xué)家Axel Grothey表示，時間療法面臨的挑戰(zhàn)是雙重的：“一方面我們需要更多可靠的數(shù)據(jù)，另一方面我們需要證明這種做法是可行的?！彼J(rèn)為這種策略對于癌癥治療是不現(xiàn)實(shí)的。預(yù)約進(jìn)行化療的情況與電影院的座位預(yù)定情況大致相同，Grothey說：“下午4點(diǎn)這一時段可能供不應(yīng)求，因?yàn)橛刑嘈枰谶@個時間開始治療的病人。”
盡管如此，Lévi和其他人仍表示樂觀。全球性的非營利研究組織路德維格癌癥研究所的科學(xué)主任Chi Van Dang已經(jīng)留意到人們對時間療法“重新產(chǎn)生興趣”，這在某種程度上是因?yàn)闀円构?jié)律科學(xué)迅速發(fā)展，并且已出現(xiàn)一些旨在個性化研究單一個體晝夜節(jié)律的實(shí)驗(yàn)和技術(shù)。Lévi認(rèn)為，這些努力可能有助于闡明臨床試驗(yàn)結(jié)果的不一致性，并使時間療法對醫(yī)生和患者來說變得更為可行。
Dang在去年9月由美國國家癌癥研究所（NCI）舉辦的一個時間療法研討會上做了主旨演講。作為世界上最大的癌癥研究資助機(jī)構(gòu)，NCI在幾個月前開放了一項(xiàng)基金申請，旨在資助晝夜節(jié)律過程如何影響疾病進(jìn)展和對治療的反應(yīng)這一領(lǐng)域的研究。Dang說：“已有證據(jù)顯示時間療法有益處，我們不能忽視它，我們只是需要以更智慧的方式應(yīng)對挑戰(zhàn)?！?/p>
時鐘守望者
去年是時間療法備受關(guān)注的一年。就在NCI研討會結(jié)束一周后，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予了三位科學(xué)家，以表彰他們闡明了控制晝夜節(jié)律的細(xì)胞機(jī)制。生物鐘是一個了不起的系統(tǒng)。下丘腦的中樞生物鐘幾乎在每個器官和組織中都精心安排了一個外周生物鐘網(wǎng)絡(luò)，以開啟和關(guān)閉一堆基因，其中包括編碼藥物靶分子和藥物分解酶的一些基因。這些生物鐘基因在癌癥中尤為重要，因?yàn)樗鼈兛刂浦?xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和DNA損傷修復(fù)這些所有可能在癌癥中失控的過程。
有一些癌癥也是有生物鐘的，研究人員正試圖對這種晝夜節(jié)律加以利用。圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)腫瘤學(xué)家Joshua Rubin和同事想要開展一項(xiàng)關(guān)于一種常見的致命腦瘤——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤——的時間療法臨床試驗(yàn)，他們需要檢查癌癥隨著時間的推移如何變化。所以他的團(tuán)隊(duì)改造了來自患者腫瘤的細(xì)胞，每當(dāng)核心生物鐘基因開啟，細(xì)胞便表達(dá)螢光素酶（使螢火蟲發(fā)光的蛋白質(zhì)），借此進(jìn)行觀察。
Rubin說：“這一過程非常動態(tài)，發(fā)光，熄滅。發(fā)光，熄滅?！毖芯啃〗M開始在細(xì)胞周期的不同時間用藥物處理腫瘤細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在生物鐘基因Bmal1表達(dá)的日峰值臨近時刻，對口服藥物替莫唑胺最敏感。替莫唑胺是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段的一部分，Rubin推斷，如果患者按指示，在Bmal1表達(dá)高峰時服用藥物，藥效可能更好。目前，他的研究小組正在小鼠模型和二十幾名患者身上驗(yàn)證這一假設(shè)，讓他們在一天中的不同時間服用藥物。
這個試驗(yàn)第一次將時間療法應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，并且是美國目前唯一一個將癌癥生物鐘這一因素考慮在內(nèi)的試驗(yàn)。曾經(jīng)有一些美國試驗(yàn)暗示，時間療法可能對卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療有益。然而，根據(jù)2016年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在目前全球數(shù)萬例正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，只有1%的試驗(yàn)將時間因素納入其中。
時間療法的前景令一些人感到興奮，一部分原因在于其簡單性。加州大學(xué)圣迭戈分校的神經(jīng)腫瘤學(xué)家Jeremy Rich說：“如果我們僅通過改變一些時序安排，就能幫助人們減少藥物副作用，延長壽命，提高生活質(zhì)量，那真是太好不過了。”相關(guān)發(fā)現(xiàn)具有直觀的吸引力。例如，類固醇水平是與生物鐘同步的?？茖W(xué)家們在20世紀(jì)60年代末發(fā)現(xiàn)，上午服用用以治療關(guān)節(jié)炎和哮喘的合成皮質(zhì)類固醇藥物甲基培尼皮質(zhì)醇，比在其它時間服用更為安全。這是由于負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇釋放的下丘腦的反饋通路在早上最不容易被抑制 。
弗瑞德·哈金森癌癥研究中心的神經(jīng)外科醫(yī)生Eric Holland 說，這些節(jié)律可能也會影響病人對放療的反應(yīng)。Holland已經(jīng)證明了皮質(zhì)類固醇會降低放療對人體的療效，并在小鼠中發(fā)現(xiàn)了放療的最佳時間。
在迄今為止最高引的癌癥時間療法研究之一中， Lévi 和他的團(tuán)隊(duì)隨機(jī)分配了186名結(jié)腸癌患者或接受時間療法，或接受標(biāo)準(zhǔn)治療。在接受時間療法的患者（如Godain）中，略高于50%的患者對治療產(chǎn)生了反應(yīng)，而只有29%的患者對標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生了反應(yīng)。在1月發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)被隨機(jī)分配在下午進(jìn)行心臟手術(shù)的298名患者，隨后發(fā)生持續(xù)性心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)是上午做同樣手術(shù)的另298名患者的一半。為了避免外科醫(yī)生導(dǎo)致的結(jié)果差異，該實(shí)驗(yàn)選擇由同一批醫(yī)生進(jìn)行上午和下午的手術(shù)。
不同治療的最佳時間似乎都不盡相同。倫敦弗朗西斯·克里克研究所的醫(yī)生 Akhilesh Reddy認(rèn)為基于心臟手術(shù)得到的發(fā)現(xiàn)或許也可以應(yīng)用于其它手術(shù)，通過特定組織的特定酶的表達(dá)峰值來確定最優(yōu)時間。Dang和其他研究人員發(fā)現(xiàn)上午進(jìn)行放療的效果要優(yōu)于下午。但Dang表示，與化療類似，不同的患者，不同的腫瘤，或許導(dǎo)致反應(yīng)不盡相同。
Lévi和其他人認(rèn)為，這也許可以說明為什么許多試圖證實(shí)控制給藥時間好處的研究得到了較模棱兩可的結(jié)果。Lévi所領(lǐng)導(dǎo)的至今最大規(guī)模的癌癥時間療法試驗(yàn)，在564名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中檢驗(yàn)了時間療法和常規(guī)化療的治療效果，結(jié)果顯示兩組的存活時間整體相似。但是，當(dāng)把患者再按性別分組時，研究人員發(fā)現(xiàn)對于男性來說早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降了25%，而對女性來說上升了38%。
雖然 Lévi 已經(jīng)開始對這些性別差異有所了解，但目前導(dǎo)致這種差異的原因還不明確。根據(jù)他的團(tuán)隊(duì)于2017年9月所做的報(bào)告，在一天之中，男性對一種抗癌藥物的最耐受時間比女性要早4到7個小時，總體來說，癌癥治療會對女性產(chǎn)生更強(qiáng)的毒副作用。
年齡也是影響個體晝夜節(jié)律的因素之一。人體生物鐘傾向于在青少年時期發(fā)生轉(zhuǎn)變——偏好晚睡晚起，但隨著年齡增長又會改變回去?？傮w而言， Lévi 發(fā)現(xiàn)大約有一半的患者有相似的晝夜節(jié)律模式。四分之一的患者晝夜節(jié)律周期開始時間較早，另外四分之一較晚，這兩組可能分別就是人們所說的早鳥和夜貓子。通過這項(xiàng)研究，最起碼我們認(rèn)識到不存在適合所有時間療法的治療時間。
挑戰(zhàn)時刻
芝加哥西北大學(xué)費(fèi)恩伯格醫(yī)學(xué)院睡眠醫(yī)學(xué)主任Phyllis Zee表示，時間療法有很大的潛力，但我們需要找到實(shí)用的生物標(biāo)志物來幫助臨床醫(yī)生確認(rèn)治療的最佳時間。她說：“這些標(biāo)志物才是時間療法得以應(yīng)用的關(guān)鍵，目前我們還沒有準(zhǔn)備好迎接時間療法的黃金時代。”
Lévi一直在努力嘗試研究如何更好地追蹤個體生物鐘。Lévi說，在 Godain開始她的家庭時間療法之前，她戴了一個類似手表的裝置以紀(jì)錄她的生物鐘。Godain擁有很規(guī)律的睡眠-清醒周期，Lévi認(rèn)為這可能對她的成功治療起到了積極的作用。他同其他研究人員現(xiàn)在正在運(yùn)用更復(fù)雜的工具來辨別晝夜節(jié)律時間，包括戴在胸部的溫度傳感器，血液樣品和唾液測試。賓夕法尼亞大學(xué)的一個研究小組正在整合來自可穿戴設(shè)備、智能手機(jī)應(yīng)用和生理樣本的數(shù)據(jù)，以定義每個人的“時序組”，確定用于優(yōu)化時間療法的最佳預(yù)測因子。
從某些角度看，時間療法可以代表個體化治療的一個方面。弗吉尼亞理工學(xué)院的分子生物學(xué)家Carla Finkielstein說：“將時間維度納入個體化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，會帶來巨大的變化。如今我們已經(jīng)有了很好的分子學(xué)基礎(chǔ)。希望這是個良好的開端?！?/p>
我們還面臨著其它現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。費(fèi)用和便利性是主導(dǎo)醫(yī)院開展時間療法決策的核心因素。法國里爾大學(xué)的分子藥理學(xué)家、上述關(guān)于心外科手術(shù)的論文的通訊作者Bart Staels承認(rèn)，將心臟手術(shù)限制在一天中的特點(diǎn)時段是不現(xiàn)實(shí)的。但醫(yī)生可以選擇為高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)先安排在下午進(jìn)行手術(shù)。又或者在未來，臨床醫(yī)生可以使用一種藥物造成人為“時差”，使患者心臟將上午的手術(shù)當(dāng)作下午的手術(shù)。
英國曼徹斯特大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家 David Ray 表示，制藥公司不愿意采取時間療法主要有幾個原因。即使不考慮時間，讓患者服藥都很困難。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，只有約50% 的慢性病患者遵循治療建議。更重要的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會堅(jiān)持認(rèn)為，針對時間優(yōu)化藥物，需要提供更多的警告，以警示不按時服藥的風(fēng)險(xiǎn)。對于謹(jǐn)慎負(fù)責(zé)的制藥商來說，這絕對不是一個好的賣點(diǎn)，更不用說證明基于時間的治療反應(yīng)所需的成本。Ray表示研究分組需要擴(kuò)大一倍以證明此時給藥要優(yōu)于彼時，而對于已經(jīng)投入市場且產(chǎn)生盈利的藥物，制藥公司缺乏回頭研究服藥時間的動力。
Ray和其他人還表示他們擔(dān)心制藥公司制造出每天服用一次和其他一些長效配方藥物。這樣做可能會導(dǎo)致一些意想不到的后果。例如，如果維持靶向炎癥分子 TNF-α 的藥物在體內(nèi)的濃度，會持續(xù)損傷免疫系統(tǒng)。他說：“ 對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病癥，實(shí)際只需要在4到5個小時的關(guān)鍵窗口期阻斷TNF。”
賓夕法尼亞大學(xué)晝夜節(jié)律生物學(xué)家John Hogenesch說，關(guān)注治療時機(jī)最終有望降低公司的成本，“我認(rèn)為會時間療法會改變治療思維，使人們認(rèn)識到，將時間納入考量范圍可以降低噪音，并改善臨床結(jié)果?！?90％的候選藥物會在藥物開發(fā)的早期階段失敗，Ray認(rèn)為納入時間因素會降低這一比率。
Rubin和他的團(tuán)隊(duì)期待他們在美國的下一期試驗(yàn)，他們打算測量參與者的晝夜節(jié)律，然后相應(yīng)地使用替莫唑胺。與此同時，在歐洲，研究人員正在使用便攜式設(shè)備全天候的跟蹤數(shù)千名患者的血壓，以證明常規(guī)高血壓藥物在夜晚服用效果最好。2月份發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，睡前服用藥物的患者的心臟病、中風(fēng)和其它主要心血管疾病發(fā)病率比早晨服藥患者降低了67％。參與了前述高血壓藥物研究的西班牙維哥大學(xué)醫(yī)生Juan Crespo Sabarís 指出，西班牙地區(qū)的醫(yī)生現(xiàn)在建議睡前服藥，把它當(dāng)作一種簡單、低成本的時間療法。
對于時間療法的擁護(hù)者，如 Lévi而言，這一方法的前景前所未有的光明。但是，考慮到試驗(yàn)結(jié)果的參差不齊，以及實(shí)施中所面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)，許多科學(xué)家仍然保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，尤其是在癌癥治療方面。 Grothey說：“終有一刻，我們要么需要徹底重新考慮時間療法，努力獲得更多的數(shù)據(jù)使其發(fā)揮作用 ，要么承認(rèn)這只是腫瘤學(xué)史上的一個附注?！彼肫?0年前他進(jìn)入癌癥領(lǐng)域時，人們也曾對時間療法感到興奮，但是那種情緒轉(zhuǎn)瞬即逝。他說：“當(dāng)時我們很多人都因?yàn)檫@個方法太過復(fù)雜而放棄了它，而且當(dāng)時也缺乏必要的技術(shù)手段。不過，現(xiàn)在可能會不一樣。”?
Nature|doi: 10.1038/d41586-018-04600-8
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