中國(guó)人口死亡原因中，四分之一是腫瘤造成的。
中國(guó)科學(xué)院
生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所 研究員
提到腫瘤，大家最近應(yīng)該都被《我不是藥神》這部電影刷屏了吧？
這個(gè)電影反映的事實(shí)就是，當(dāng)我們能夠找到一個(gè)有效治療腫瘤的藥物時(shí)，實(shí)際上癌癥就不是絕癥，患者也并不是全無生機(jī)。
2015年的一份數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)人口死亡原因中，四分之一是腫瘤造成的。
從病理的角度講，腫瘤是體內(nèi)某種細(xì)胞不受控制地瘋狂增殖，直到超過它本應(yīng)有的數(shù)量，形成的一個(gè)大腫塊。如果它產(chǎn)生在腦袋里，就會(huì)壓迫神經(jīng)中樞，影響機(jī)體功能，最后造成人的極度衰弱，甚至是死亡。
為什么細(xì)胞會(huì)不受控制地瘋狂增殖呢？最主要的一種情形，是一個(gè)本來不應(yīng)該分裂的細(xì)胞，不斷地分裂增殖，從一個(gè)變兩個(gè)，兩個(gè)變四個(gè)，越來越多，越來越多，最后形成腫塊。
此外，我們體內(nèi)還有一些細(xì)胞，本應(yīng)在完成其使命后死亡，但是其中一部分發(fā)生了異變，“拒絕死亡”，于是就變得越來越多。
還有一些可能呢，是一些細(xì)胞本來應(yīng)該分化，或者變成其它類型的細(xì)胞，但是這些細(xì)胞由于基因變異，不再變化。
從分子的角度講的話，腫瘤細(xì)胞實(shí)際上相當(dāng)于某個(gè)正常細(xì)胞在經(jīng)歷了一系列“不幸的事件”以后，獲得了一個(gè)無限增殖的能力，最后形成腫瘤。
我們可以把細(xì)胞想象成一輛汽車，其中有一類基因，叫做促癌基因，相當(dāng)于汽車的發(fā)動(dòng)機(jī)，它的突變就像發(fā)動(dòng)機(jī)中的一些零件出了問題，于是不停地、不停地發(fā)動(dòng)，使得細(xì)胞無限增殖。
另一類基因叫抑癌基因，它就像汽車的剎車片，當(dāng)它失靈的時(shí)候，細(xì)胞也會(huì)獲得無限增殖的可能。
這里有一個(gè)比較有意思的現(xiàn)象是，從腫瘤的發(fā)病角度講，男性實(shí)際上比女性更容易得腫瘤。
數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)大約每十萬個(gè)男性中會(huì)有240人得腫瘤，而女性是170人左右。
因?yàn)槲覀兩眢w內(nèi)的許多抑癌基因是定位在X染色體上的，而女性天生有兩個(gè)X染色體，男性只有一個(gè)。再加上男性跟女性之間不同的煙酒習(xí)慣和激素水平，這些因素共同造成了男性比女性更容易得腫瘤的現(xiàn)象。
所以題外話，男同胞們不要覺得自己的身體非常強(qiáng)壯，經(jīng)得起折騰，從這個(gè)角度講，我們還是一個(gè)比較脆弱的群體。
人類體內(nèi)大約有2.5萬個(gè)基因，目前為止，確定是促癌基因或抑癌基因的有大約100個(gè)。從我們最近統(tǒng)計(jì)的三萬多個(gè)腫瘤基因組的數(shù)據(jù)可知，關(guān)鍵的促癌／抑癌基因上的關(guān)鍵突變，只占所有突變的1%左右。
大家知道，突變的發(fā)生，在染色體上是隨機(jī)的，只有當(dāng)它恰好在這1%不到的基因中很小的某幾個(gè)特定位點(diǎn)發(fā)生，它才能夠?qū)е聞x車的失靈，或者是發(fā)動(dòng)機(jī)的異常激活。此外，它還要能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。
所以一個(gè)腫瘤細(xì)胞，它其實(shí)是要經(jīng)歷非常非常多的突變之后才會(huì)產(chǎn)生，一個(gè)腫瘤的形成，實(shí)際上并不是一個(gè)非常非常容易的過程。
實(shí)際上它主要包括內(nèi)在的突變因素跟環(huán)境的突變因素。
我們知道，生物基因是由A、G、T、C四種堿基編碼而成的。比方說左邊這個(gè)C堿基，和右邊的T堿基長(zhǎng)得很像，它很容易發(fā)生自發(fā)的脫氨反應(yīng)，之后就會(huì)有一定比例變成T堿基，這就是一種基因突變。
腫瘤里面大概50%的突變是由這種因素造成的，它不太可控，抑癌基因的突變大部分就是這種類型。
但是還有一些其它類型的突變，比如這里面，你要想從左邊這個(gè)比較胖的G堿基，變成右邊這個(gè)比較瘦小的T堿基，就非常難了。
但是一些環(huán)境因素，比如吸煙，因?yàn)橄銦熤泻泻芏嘀掳┪镔|(zhì)，它會(huì)顯著提高這一類突變的可能性。
所以說，從自然規(guī)律上來講，我們實(shí)際上沒有那么容易得癌癥，根據(jù)世衛(wèi)組織的推斷，大概60%的癌癥是可以預(yù)防的，但是環(huán)境因素會(huì)提高這種可能性。
早期發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，可以通過手術(shù)的方式去除，以及傳統(tǒng)的放療、化療，達(dá)到治愈的效果。
而電影《我不是藥神》里提到的格列衛(wèi)，以及有些人可能聽說過的治療肺癌的特羅凱（編注：主要成分為鹽酸厄洛替尼，可用于治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌「NSCLC」），包括近期一些治療慢性白血病的方式，都屬于靶向治療，又叫精準(zhǔn)治療。
比如對(duì)一個(gè)癌癥病人進(jìn)行基因分析以后，你知道它是“發(fā)動(dòng)機(jī)”上的某個(gè)關(guān)鍵零件出了問題，你就可以設(shè)計(jì)一個(gè)抑制劑，把這個(gè)“發(fā)動(dòng)機(jī)”關(guān)掉，這樣癌癥腫瘤就可以消退。
上海瑞金醫(yī)院的王振義院士和他們的團(tuán)隊(duì)，開創(chuàng)性地用維甲酸以及砒霜來治療急性白血病，就是全世界最早的精準(zhǔn)治療的例證。
我們目前已經(jīng)知道70%～80%的腫瘤是由哪些“發(fā)動(dòng)機(jī)零件”突變?cè)斐傻?，但是以現(xiàn)有的治療手段，只能夠抑制其中的10%～30%。剩下的，還在努力攻克。
免疫療法是近期取得了重大進(jìn)展的一種治療手段。
這里不完全地列舉了一些參與腫瘤免疫監(jiān)控的細(xì)胞類型，比如說自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞，它們能發(fā)現(xiàn)并且直接消滅癌細(xì)胞；巨噬細(xì)胞，它可以直接把癌細(xì)胞吞噬掉；B細(xì)胞，它的作用是在癌細(xì)胞的表面上作標(biāo)記，幫助自然殺傷細(xì)胞找到癌細(xì)胞；還有一種叫樹突狀細(xì)胞，它可以把癌細(xì)胞里面的突變信息提取出來，傳遞給B細(xì)胞和T細(xì)胞。這些細(xì)胞各自的作用以及它們之間的協(xié)同作用是我們身體對(duì)抗腫瘤的重要機(jī)理。
但是當(dāng)癌細(xì)胞在和免疫系統(tǒng)的博弈中逃脫了上面這些監(jiān)控，它就會(huì)發(fā)展成腫瘤，免疫治療就是通過干預(yù)手段激活免疫機(jī)制，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的。
以T細(xì)胞為例，前面我們說了，一個(gè)正常細(xì)胞要變成癌細(xì)胞，需要積累相當(dāng)相當(dāng)多的突變，這是一個(gè)不可避免的過程。其中的一部分突變會(huì)反映在這個(gè)細(xì)胞的表面，對(duì)T細(xì)胞來說這樣的細(xì)胞比較易于發(fā)現(xiàn)。當(dāng)它捕捉到癌細(xì)胞的時(shí)候，它就會(huì)啟動(dòng)自己的增殖機(jī)制，增殖到幾億、幾十億這么一個(gè)數(shù)量級(jí)，然后貼到這個(gè)癌細(xì)胞上，把它給殺死，從整體上抑制癌變。
但是T細(xì)胞也有弱點(diǎn)。用一個(gè)不太恰當(dāng)?shù)谋扔鱽碚f的話，當(dāng)癌細(xì)胞像點(diǎn)穴手一樣戳中了T細(xì)胞的睡穴，本來能夠殺掉癌細(xì)胞的T細(xì)胞就進(jìn)入了睡眠狀態(tài)，不再增殖，也就不能殺掉腫瘤。這個(gè)癌細(xì)胞“點(diǎn)穴手”是一個(gè)叫做PD-L1的分子，而T細(xì)胞上的“睡穴”弱點(diǎn)，叫做PD-1。
我們可以做的就是，找一種抗體來困住癌細(xì)胞的“點(diǎn)穴手”，或者用另外一種抗體來保護(hù)T細(xì)胞的“睡穴”，從而重新激活T細(xì)胞，讓它可以順利增殖，進(jìn)而殺滅腫瘤。
耶魯大學(xué)的陳列平教授在這個(gè)領(lǐng)域做了非常非常重要的先驅(qū)性貢獻(xiàn)。
2015年，患有黑色素瘤的美國(guó)前總統(tǒng)卡特，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到腦部，本來已經(jīng)無力回天，但是通過PD-1抗體重新激活了T細(xì)胞，最終他神奇般地被治愈了。
圖片右方就是一個(gè)用PD-1抗體治療肺癌的過程，大家可以看到最右下角這個(gè)黃色箭頭指的地方，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)完全消失了，剩下的是少量炎癥反應(yīng)的遺留組織。
一個(gè)月之前最新公布的數(shù)據(jù)顯示，使用PD-1抗體，肺癌的存活率可以由原來非常非常低的5%左右，提升到20%以上。必須說，這是一個(gè)非常非常令人振奮的進(jìn)步。
T細(xì)胞免疫療法還有另外一種，就是CAR-T和TCR-T。因?yàn)楸緛鞹細(xì)胞是無法識(shí)別腫瘤中的突變信息的，但是我們可以在體外，通過基因操作，讓它能識(shí)別出一些在腫瘤中表達(dá)的蛋白。
比如說NY-ESO-1這個(gè)蛋白，正常情況下它只在睪丸里面表達(dá)，但是因?yàn)榘┘?xì)胞本身是失控的狀態(tài)，有一部分的癌細(xì)胞也會(huì)表達(dá)這個(gè)蛋白，那么我們?cè)隗w外給這個(gè)T細(xì)胞加一個(gè)“定位裝置”，告訴它去殺掉體內(nèi)所有表達(dá)NY-ESO-1這個(gè)蛋白的東西，就可以達(dá)到治療的目的。這個(gè)在臨床已經(jīng)有很好的效果和治愈的案例。
除了T細(xì)胞免疫療法以外，近期還有一種更有意思的療法，叫做癌癥的個(gè)體化疫苗。
以黑色素瘤為例，它相當(dāng)于對(duì)病人的黑色素瘤樣本進(jìn)行基因測(cè)序，找出那些能讓T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并且激活T細(xì)胞的突變蛋白，然后把這些突變所對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)進(jìn)行合成之后，作為這個(gè)病人的個(gè)體化疫苗打回他體內(nèi)，激活相應(yīng)的T細(xì)胞，讓它們瘋狂增殖，在體內(nèi)把黑色素瘤吃掉。
這個(gè)研究是去年發(fā)表的，目前已經(jīng)治愈了六位本來已經(jīng)無藥可治的晚期黑色素瘤患者。
這可以稱得上是一個(gè)革命性的發(fā)現(xiàn)，也許將來大家得了腫瘤，不再需要手術(shù)、化療或者放療，而是直接提取一些腫瘤樣本，進(jìn)行基因測(cè)序，然后獲得一個(gè)個(gè)人化定制的治療方案，就可以治愈。不過，這個(gè)手段目前只在黑色素瘤上有成功的案例，其它腫瘤還在測(cè)試過程中。
但也有與之類似的其它免疫療法完全治愈了晚期乳腺癌患者。它是把腫瘤中的T細(xì)胞提取出來，在體外和腫瘤病人本身的免疫細(xì)胞和突變蛋白質(zhì)擬合成一小段，進(jìn)行共撫育，刺激相應(yīng)的T細(xì)胞擴(kuò)增到一百億個(gè)，然后輸回病人體內(nèi)，這時(shí)候T細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)絕對(duì)超過癌細(xì)胞，就可以殺掉腫瘤。
另外一種辦法不是通過基因測(cè)序，而是提取卵巢腫瘤樣本，把它磨碎，獲得突變蛋白的裂解物，將它們和樹突狀細(xì)胞進(jìn)行共同撫育，這些突變信息就會(huì)被樹突狀細(xì)胞登記下來，然后再把樹突狀細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，它就會(huì)告訴T細(xì)胞說：“喂，體內(nèi)有一堆腫瘤細(xì)胞，你去把它發(fā)現(xiàn)，把它吃掉。”這個(gè)方法治愈了相當(dāng)多的晚期卵巢癌患者。
除了T細(xì)胞以外，還有自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它們也是可以直接抑制腫瘤的。我們目前對(duì)于這兩種細(xì)胞與腫瘤之間的博弈與平衡，已經(jīng)有了一個(gè)比較好的認(rèn)知。這有助于我們針對(duì)免疫系統(tǒng)系統(tǒng)去設(shè)計(jì)抗體，或者是用小分子化合物來進(jìn)行干預(yù)，從而消滅腫瘤細(xì)胞。
目前只有30%左右的腫瘤病人可以通過免疫療法來擺脫疾病的困擾，但是，未來這個(gè)數(shù)字應(yīng)該會(huì)增加，我們用免疫療法來治療腫瘤的可能性會(huì)越來越大。
比方說《我不是藥神》中涉及的慢粒白血病，它的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)是在1960年，但是臨床藥物過了41年才面世。而現(xiàn)在隨著整個(gè)科研鏈條的整合，以及我們對(duì)于腫瘤愈加深入的認(rèn)識(shí)，治療手段和藥物的研發(fā)所耗費(fèi)的時(shí)間是在不斷縮短的。
最近一種治療肺癌的Crizotinib，從2007年靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，到藥物獲準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗(yàn)，只花了4年的時(shí)間。
如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，我們現(xiàn)在可能已經(jīng)拼出了這幅圖的七八成框架，但是中間還有很多未解之謎。對(duì)全世界的腫瘤科研人員而言，我們最大的愿景就是，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室一點(diǎn)一點(diǎn)地，這兒拼一點(diǎn)，那兒拼一點(diǎn)，最后能夠把腫瘤突變、形成和轉(zhuǎn)移的機(jī)理這張“拼圖”拼湊完整，找到消滅癌癥的突破口。
除了治療方案之外，降低治療費(fèi)用也是全世界很多生物醫(yī)藥公司、技術(shù)公司和醫(yī)院在積極開拓探索的方向。比方說CAR-T療法，它在美國(guó)的定價(jià)大概是五十萬美元，PD-1抗體一年的花費(fèi)大約是一百萬人民幣，這對(duì)患者來說，無疑仍是巨大的負(fù)擔(dān)。
所以我們期待的是，在不久的將來，我們不僅能夠用上這些最新的技術(shù)，而且是以一種老百姓可負(fù)擔(dān)的價(jià)格受益；希望《我不是藥神》中的情節(jié)不會(huì)再現(xiàn)；希望所有現(xiàn)在被認(rèn)為是不治之癥的腫瘤，都可以被治愈。
編輯：漫倩
校對(duì)：其奇
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