Neuron：牛津團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證與人類(lèi)慢性疼痛有關(guān)的基因，還提出了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)
在人類(lèi)中，反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間的有害刺激會(huì)導(dǎo)致疼痛感知增加，這是一種心理與生理現(xiàn)象。簡(jiǎn)單地講，感覺(jué)到疼痛是人體受到損傷或疾病侵襲的預(yù)警性信號(hào)，如被尖銳物體或熱刺激時(shí)，這種疼痛感來(lái)得快，消失得也快；但如果是長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)刺激，就會(huì)引發(fā)對(duì)疼痛的高度敏感。這一過(guò)程被稱(chēng)為 '疼痛纏繞'，從而導(dǎo)致了臨床疼痛疾病的發(fā)生，即慢性疼痛。慢性疼痛是一個(gè)全球性的問(wèn)題，可能會(huì)使患者極度衰弱。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)慢性疼痛患者超過(guò)3億人，并且正以每年1000萬(wàn)至2000萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)。疼痛已成為第三大健康問(wèn)題。然而截至目前，對(duì)于為什么有些人對(duì)慢性疼痛易感，以及引發(fā)慢性疼痛的確切機(jī)制，科學(xué)家們還沒(méi)能完全了解。2022年6月14日，發(fā)表在《Neuron》上的一項(xiàng)最新研究中，來(lái)自牛津大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)確定了導(dǎo)致人類(lèi)慢性疼痛的重要機(jī)制，并提出一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。此前已有不少研究鑒定出與慢性疼痛有關(guān)的候選基因，然而在后續(xù)的測(cè)試中無(wú)法被復(fù)制。此外，還沒(méi)有全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）報(bào)告候選基因與實(shí)驗(yàn)性疼痛存在顯著關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)新研究中，為了了解慢性疼痛的遺傳基礎(chǔ)，研究人員首先在哥倫比亞招募了1061名18-45歲的健康志愿者（遺傳多樣性人群），55%為女性。研究人員對(duì)他們的頭發(fā)和前臂施加了反復(fù)的刺激并記錄疼痛等級(jí)，然后使用GWAS尋找遺傳線(xiàn)索，以確定在頻繁經(jīng)歷疼痛的人中更常見(jiàn)的特定基因突變。他們注意到編碼鈉鈣交換蛋白3（NCX3）的SLC8A3基因座的變體與疼痛時(shí)間總長(zhǎng)之間存在一種新的全基因組關(guān)聯(lián)，并在另外兩個(gè)人群隊(duì)列中復(fù)制了這一發(fā)現(xiàn)。隨后，研究人員在小鼠模型中進(jìn)行了一系列驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，以探索NCX3如何調(diào)節(jié)疼痛纏繞的機(jī)制，并確定其是否可以成為有效的治療靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠背根神經(jīng)節(jié)中，NCX3在低閾值的機(jī)械受體中高度表達(dá)，而在痛覺(jué)傳入中的表達(dá)水平較低。在脊髓中，NCX3在興奮性和抑制性脊髓神經(jīng)元以及前外側(cè)系統(tǒng)的投射神經(jīng)元中都有表達(dá)。這些神經(jīng)元與傷害性傳導(dǎo)有關(guān)，但它們需要NCX3來(lái)輸出多余的鈣，這些鈣會(huì)在隨后的活動(dòng)中形成。在NCX3缺失的情況下，脊髓神經(jīng)元對(duì)來(lái)自外周的傷害信號(hào)表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)的鈣增加，鈣清除速度減慢，并導(dǎo)致疼痛纏繞增加。相反，增加脊髓內(nèi)NCX3的水平可以緩解小鼠的疼痛。最后，研究人員設(shè)計(jì)了一種攜帶NCX3剪接變體B（NCX3-B）的腺相關(guān)病毒（AAV），并將病毒注射進(jìn)幼鼠的脊髓神經(jīng)元中以測(cè)試NCX3作為靶點(diǎn)的治療潛力。他們觀(guān)察到，接種病毒后不會(huì)影響動(dòng)物對(duì)急性有害刺激的反應(yīng)，但明顯減少了長(zhǎng)時(shí)間的疼痛行為。研究通訊作者、牛津大學(xué)納菲爾德臨床神經(jīng)科學(xué)系神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)教授David Bennett說(shuō)：“這是我們第一次研究人類(lèi)的疼痛反應(yīng)，然后直接在小鼠中驗(yàn)證其背后的機(jī)制。這為理解相關(guān)基因以及如何開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了非常深入的見(jiàn)解。”Bennett說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)意味著，任何可以增加NCX3活性的藥物都可以降低人類(lèi)的疼痛敏感性。論文鏈接：
https ://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.05.017
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